免疫治療藥物的相關(guān)不良反應(yīng)及自我管理策略

陳峰 馬萌 徐飛龍 洪昀

摘要：癌癥是一類嚴(yán)重危害人們生命健康的疾病。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用是腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破，是惡性腫瘤患者新的選擇和希望。但是PD-1抑制劑可引起自身免疫毒性，涉及皮膚、消化道、肝臟、內(nèi)分泌、肺部等在內(nèi)的多個(gè)器官，及時(shí)的對(duì)癥處理和有效護(hù)理顯得尤為重要。本文對(duì)腫瘤免疫治療的概念、免疫相關(guān)不良反應(yīng)及處理策略做一綜述，為提高腫瘤患者免疫治療的安全性及有效性

關(guān)鍵詞：免疫檢查點(diǎn)抑制劑;PD-1/PD-L1;免疫治療;免疫相關(guān)不良反應(yīng);自我管理

癌癥是一類嚴(yán)重危害人們生命健康的疾病。近年來(lái)，癌癥的研究有許多新的進(jìn)展，診斷治療的水平也在不斷地提高。目前，癌癥治療的主要方式為手術(shù)、化療、放療、靶向治療和免疫治療。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors， ICIs）作為腫瘤免疫治療的一種新方法，自20世紀(jì)90年代末問(wèn)世以來(lái)，已在多個(gè)腫瘤治療領(lǐng)域取得了突破性的進(jìn)展。我國(guó)自2018年開(kāi)始，陸續(xù)有多個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用于臨床。目前，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有八種PD-1/PD-L1抗體藥物上市。隨著PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床應(yīng)用的不斷增多，免疫相關(guān)不良反應(yīng)逐漸顯現(xiàn)，涉及皮膚、消化道、肝臟、內(nèi)分泌、肺部等在內(nèi)的多個(gè)器官[1]。本文對(duì)腫瘤免疫治療的概念、免疫相關(guān)不良反應(yīng)及處理策略做一綜述，為提高腫瘤患者免疫治療的安全性及有效性。

1. 腫瘤免疫治療概述

腫瘤免疫治療通常靶向程序性細(xì)胞死亡蛋白受體1（PD-1）和程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1（PD-L1）。以PD-1和PD-L1為作用靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑可調(diào)節(jié)機(jī)體自身的免疫反應(yīng)以發(fā)揮抗腫瘤作用，因此在某種意義上，免疫檢查點(diǎn)抑制劑被稱為“廣譜抗腫瘤藥物”，并已在很多癌種中顯示出臨床療效。多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局、中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等癌種。

腫瘤細(xì)胞通過(guò)過(guò)度表達(dá)PD-L1等分子，與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，從而使T細(xì)胞失活，喪失發(fā)現(xiàn)及殺滅腫瘤細(xì)胞的能力。PD-1抑制劑特異性結(jié)合T細(xì)胞上的PD-1，或PD-L1抑制劑特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的PD-L1，使得腫瘤細(xì)胞上的PD-L1“無(wú)從下手”， T細(xì)胞抑制被解除，從而發(fā)揮腫瘤查殺作用。

2. PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)

PD-1/PD-L1抑制劑在發(fā)揮明確療效的同時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)各種各樣與其作用機(jī)制相關(guān)的獨(dú)特不良反應(yīng)，稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）。總體而言，這種不良反應(yīng)可發(fā)生于任何組織和器官，但大多數(shù)程度較輕，除內(nèi)分泌器官不良反應(yīng)可長(zhǎng)期存在外，大部分可逆轉(zhuǎn)，或僅為暫時(shí)性反應(yīng)。雖然嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，但一旦出現(xiàn)，后果比較嚴(yán)重，免疫性腸炎、免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎這四大因素導(dǎo)致的死亡人數(shù)最多，為最主要的致死性副作用[2]。故而早期報(bào)告、識(shí)別和治療對(duì)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的管理十分重要。

一般最先出現(xiàn)的是皮膚相關(guān)不良反應(yīng)，主要為皮膚瘙癢及皮疹，隨后出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，如腹瀉及腸炎，也會(huì)出現(xiàn)與內(nèi)分泌及感染相關(guān)的不良反應(yīng)，如甲狀腺功能減退、甲亢、肺炎及肝炎等[3-4]。此外，PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑還可引起非常罕見(jiàn)的不良反應(yīng)，包括心肌炎、無(wú)菌性腦膜炎、脊髓炎、結(jié)節(jié)病和胰腺炎等[5]。雖然與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比[3]，PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑安全性更佳，不良反應(yīng)更輕微，但一旦發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)，通常也會(huì)降低腫瘤患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)其住院時(shí)間并增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān);同時(shí)嚴(yán)重的不良反應(yīng)經(jīng)常會(huì)中斷腫瘤治療，甚至導(dǎo)致腫瘤治療失敗，增加了患者的精神負(fù)擔(dān)。

3. 常見(jiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)自我管理策略

免疫相關(guān)不良反應(yīng)可出現(xiàn)在治療開(kāi)始后的任何時(shí)間，甚至治療停止后，如果可早期識(shí)別并及時(shí)處理，大部分不良反應(yīng)是輕微且可逆的。因此，及時(shí)的對(duì)癥處理和有效護(hù)理顯得尤為重要。

3.1皮膚毒性

皮膚毒性常見(jiàn)癥狀為皮疹、瘙癢、水皰等。患者日常需保持皮膚的清潔和濕潤(rùn)，外出時(shí)采取防曬措施，防止強(qiáng)烈日照。一旦出現(xiàn)瘙癢或紅斑時(shí)，局部使用含清涼劑（如薄荷）的外用產(chǎn)品，或布類物品冷敷或輕拍局部皮膚;出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)需及時(shí)就醫(yī)，遵照醫(yī)生處方正確使用口服或外用激素類藥物。

3.2口腔黏膜毒性

口腔黏膜毒性常見(jiàn)癥狀為口腔潰瘍、疼痛、口干等。患者日常需保持口腔衛(wèi)生，養(yǎng)成餐后30分鐘清潔口腔的習(xí)慣;飲食上少食多餐，食用清淡軟食，每天飲水2000-3000ml，少量分次飲用;口腔發(fā)炎時(shí)需及時(shí)就醫(yī)，要遵照醫(yī)生指導(dǎo)使用漱口溶液。

3.3胃腸道毒性

胃腸道毒性常見(jiàn)癥狀為腹瀉、大便帶血、腹痛、結(jié)腸炎等。患者日常需保持肛周皮膚清潔，避免肛周皮膚破損;每天排便4次及以上，或大便帶血時(shí)，需及時(shí)就診。胃腸道毒性的早期診斷及處理非常重要：輕微癥狀，對(duì)癥給予口服補(bǔ)液處理和胃腸動(dòng)力抑制劑;中度腹瀉，需排除感染病因，給予皮質(zhì)類固醇治療;嚴(yán)重甚至危及生命的結(jié)腸炎，永久停用PD-1抑制劑，給予皮質(zhì)類固醇或腫瘤壞死因子抑制劑對(duì)癥處理。

3.4肝臟毒性

肝臟毒性常見(jiàn)癥狀為惡心嘔吐、疲憊、黃疸（皮膚和眼睛變黃）、尿液變黃等。患者日常需定期監(jiān)測(cè)肝功能，多進(jìn)食富含維生素食物，如水果蔬菜，避免高脂肪飲食攝入。出現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常需及時(shí)就醫(yī)，2級(jí)及以上患者需停用PD-1抑制劑，使用皮質(zhì)類固醇激素對(duì)癥治療。

3.5肺部毒性

肺部毒性常見(jiàn)癥狀為咳嗽咳痰、氣短、胸痛等，出現(xiàn)上述肺部癥狀或原有癥狀加重時(shí)，及時(shí)到醫(yī)院就診，皮質(zhì)類固醇激素對(duì)癥治療。老年人、哮喘、慢性阻塞性肺病或其他有心肺疾病癥狀的患者，開(kāi)始治療前，應(yīng)主動(dòng)告知醫(yī)護(hù)人員既往有無(wú)心肺方面的疾病。

3.6內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性

內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性常見(jiàn)癥狀為甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能低下、垂體炎等。患者日常需定期檢測(cè)促腎上腺皮質(zhì)激素和甲狀腺激素;如檢查結(jié)果異常或感覺(jué)不適時(shí)及時(shí)就醫(yī);對(duì)于出現(xiàn)甲狀腺功能減退者需考慮使用甲狀腺激素替代治療。

3.7骨骼肌肉毒性

骨骼肌肉毒性常見(jiàn)癥狀為關(guān)節(jié)疼痛、行走困難、關(guān)節(jié)腫脹。患者日常活動(dòng)需適量，可選擇中等強(qiáng)度的鍛煉方式，每次30分鐘;活動(dòng)時(shí)注意關(guān)節(jié)的保護(hù);如關(guān)節(jié)出現(xiàn)不適感時(shí)及時(shí)就診。

4. 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，PD-1抑制劑的應(yīng)用越來(lái)越普遍，是腫瘤治療的重大突破，患者獲益多，但是它的免疫相關(guān)不良反應(yīng)對(duì)患者也存在威脅，影響器官和系統(tǒng)功能。irAEs發(fā)生缺乏規(guī)律性，因此，實(shí)施相應(yīng)的藥學(xué)服務(wù)，使患者在接受免疫治療期間做好自我管理及irAEs的早期識(shí)別工作，做到早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早干預(yù)，提高腫瘤患者免疫治療的安全性及有效性。

參考文獻(xiàn)

1. 黃樂(lè)富， et al. PD-1/PD-L1阻斷劑免疫治療不良反應(yīng)及其處理原則. 中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)， 2017. 14（03）： 177-182.

2. Daniel Y. Wang， et al. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncology. 2018： 3923.

3. Baxi， S.， et al. Immune-related adverse events for anti-PD-1 and anti-PD-L1 drugs： systematic review and meta-analysis. BMJ， 2018. 360： k793.

4. Qi， L.， et al. [Clinical observation of thyroid-related adverse events induced by anti-PD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumor]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi， 2018. 40（10）： 772-775.

5. Villadolid， J. and A. Amin. Immune checkpoint inhibitors in clinical practice： update on management of immune-related toxicities. Transl Lung Cancer Res， 2015. 4（5）： 560-75.

基金項(xiàng)目：浙江省藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專項(xiàng)科研資助項(xiàng)目（2020ZYY11）， 浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2021KY670）