“消白方顆?！甭?lián)合硫酸羥氯喹治療IgA腎病蛋白尿33例臨床研究

鄭 娛 楊 婧 王 琛

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腎病科，上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)腎病研究所，上海市中醫(yī)臨床重點實驗室，肝腎疾病病證教育部重點實驗室，上海 201203）

IgA腎病是全世界最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，約30%的IgA腎病患者在確診的20年左右逐漸進展為終末期腎臟疾?。╡nd-stage renal disease，ESRD）[1]。蛋白尿、腎功能不全、高血壓、腎小球硬化、新月體形成和腎間質(zhì)纖維化是IgAN進展的主要危險因素[2]，尿蛋白＞1.0 g/d是關(guān)鍵性獨立危險因素[3]。因此，積極控制尿蛋白對于延緩IgAN病程尤為重要。一項隨機雙盲對照研究結(jié)果提示，在接受最大耐受量腎素-血管緊張素系統(tǒng)（reninangiotensin system，RAS）抑制劑的IgA腎病患者中，服用硫酸羥氯喹可降低50%的尿蛋白水平[4]。消白方是上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院運用于慢性腎炎50余年的經(jīng)驗方，具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、清熱利濕之功效，在改善患者的臨床癥狀、體征，以及降低尿蛋白等方面均有很好的療效。前期研究顯示，消白方除可有效降低原發(fā)性腎小球腎炎患者的尿蛋白水平[5]、減少動物模型的尿蛋白排泄，還能促進實驗動物腎小球病理損害的修復(fù)[6]。本研究運用消白方顆粒聯(lián)合硫酸羥氯喹治療IgA腎病[慢性腎臟?。–KD）1-3期]氣陰兩虛兼濕熱瘀阻型輕中度蛋白尿患者，通過觀察患者的腎功能、尿液生化及炎癥細(xì)胞因子等指標(biāo)，深入研究藥物降低蛋白尿、延緩IgAN病程進展的作用機制。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2020年7月至2020年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腎內(nèi)科門診及病房收治的IgA腎病（CKD 1-3期）氣陰兩虛兼濕熱瘀阻型輕中度蛋白尿患者65例。使用SPSS 21.0軟件采用隨機對照原理生成隨機數(shù)順序，將65例患者分為治療組33例與對照組32例。治療組男16例，女17例；平均年齡（44.24±11.10）歲；平均病程（7.12±5.78）年；平均收 縮 壓（120.12±6.76）mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），平均舒張壓（75.33±3.63）mmHg。對照組男14例，女18例；平均年齡（41.88±12.52）歲；平均病程（4.69±4.15）年；平均收縮壓（121.78±7.07）mmHg，平均舒張壓（74.56±5.02）mmHg。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院倫理委員會審批通過（批件號：2020-844-51-01）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷及分級標(biāo)準(zhǔn) IgA腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《腎臟病學(xué)（第二版）》[7]。慢性腎臟病診斷及臨床分級標(biāo)準(zhǔn)參照美國國家腎臟基金會發(fā)布的《慢性腎臟病及透析的臨床實踐指南》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《IgA腎病西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證分型的實踐指南》[9]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定氣陰兩虛兼濕熱瘀阻型辨證標(biāo)準(zhǔn)。

氣陰兩虛型。主癥：氣短乏力，盜汗、自汗，腰膝酸軟，手足心熱。次癥：口干、神疲。舌脈：舌淡或淡紅，質(zhì)體胖大邊有齒痕，少苔且偏干，脈沉細(xì)或細(xì)數(shù)無力。

濕熱證：主要表現(xiàn)為口干口苦，脘腹脹悶，小便短赤，大便溏臭，舌紅苔黃膩，脈滑數(shù)。

血瘀證：主要表現(xiàn)為面色黧黑，定位刺痛，夜間加重，腰痛，肢體麻木，肌膚甲錯，經(jīng)色黯，多血塊，唇色紫黯或帶有瘀斑，舌淡黯有瘀點、瘀斑，舌下脈絡(luò)瘀紫，脈細(xì)澀或澀。

具備氣陰兩虛型任意2項主癥或次癥，兼證中任意2項癥狀體征，結(jié)合舌脈象即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合IgA腎病西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；符合CKD 1-3期分期標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～65歲，性別、民族不限；24 h尿蛋白定量（24 h UP）為1.0～2.5 g；腎 小 球 濾 過 率（eGFR）≥30 mL/（min·1.73 m2）；未接受腎臟替代治療；高血壓患者血壓正?；蜓獕嚎刂圃?25～130/75～80 mmHg之間；自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 過去3個月內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物者；患繼發(fā)性IgA腎病者，如過敏性紫癜性腎炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；合并多囊腎、腎盂腎炎、藥物性腎損傷等其他類型的腎臟疾病者；診斷為急性腎功能衰竭或慢性腎功能衰竭伴急性加重者；并發(fā)視網(wǎng)膜病變、嚴(yán)重心腦血管疾病、嚴(yán)重造血系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝病、惡性腫瘤、嚴(yán)重精神疾病、嚴(yán)重創(chuàng)傷者；妊娠期或哺乳期婦女；對試驗藥物過敏或不耐受者。

2 治療方法

2組患者均采用營養(yǎng)支持和基礎(chǔ)對癥治療。營養(yǎng)支持：適量的糖類、脂肪，低磷及優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食（每日0.5～0.6 g/kg）。對癥治療：祛除誘發(fā)及加重腎衰竭的因素；糾正水電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)及貧血等；控制血壓，以鈣離子拮抗劑、α受體阻滯劑和/或中樞性降壓藥為主，全身浮腫時，限制鈉鹽攝入。

2.1 治療組 在營養(yǎng)支持和對癥治療基礎(chǔ)上，加用消白方顆粒及硫酸羥氯喹，療程為3個月。硫酸羥氯喹片（商品名：紛樂，上海上藥中西制藥有限公司生產(chǎn)，批號：H19990263），口服，0.2 g/次，2次/d。消白方顆粒（江陰天江藥業(yè)生產(chǎn)），沖服，1袋/次，2次/d，藥物組成：生黃芪30 g，蓮須15 g，薏苡根30 g，石韋15 g，澤蘭15 g，鬼箭羽15 g，青風(fēng)藤9 g，蠶繭殼9 g。

2.2 對照組 口服硫酸羥氯喹片和中藥免煎安慰劑（消白方顆粒原藥10%劑量，江陰天江藥業(yè)生產(chǎn)），用法及用量均同治療組，療程為3個月。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 中醫(yī)證候積分 分別于治療前后，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[11]擬定評分標(biāo)準(zhǔn)，對2組患者的中醫(yī)癥狀體征進行評分。

主要癥狀：氣短乏力，盜汗、自汗，腰膝酸軟，手足心熱。按輕、中、重分別計2、4、6分。

次要癥狀：口干，神疲。按輕、中、重分別計1、2、3分。

兼證：小便短赤，大便溏臭，口干口苦，脘腹脹悶，面色黧黑，夜尿增，尿頻，腰痛，肢體麻木，肌膚甲錯。按輕、中、重分別計1、2、3分。

3.1.2 腎功能、尿液生化指標(biāo)、炎癥細(xì)胞因子 分別于治療前后檢測2組患者腎功能指標(biāo)，包括血肌酐（Scr）、尿素氮（BNU）、eGFR；炎癥細(xì)胞因子指標(biāo)，包括干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白 介 素（IL）-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-17；尿 液生化指標(biāo)，包括24 h UP、尿微量白蛋白/肌酐（MA/Cr）、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（UNAG）、尿視黃醇結(jié)合蛋白（URBP）、尿α1微球蛋白（Uα1-MG）、尿β2微球蛋白（Uβ2-MG）。

3.1.3 安全性指標(biāo)及不良反應(yīng) 安全性指標(biāo)：治療期間監(jiān)測2組患者血常規(guī)、電解質(zhì)、肝功能、糞便常規(guī)、心電圖；不良反應(yīng)：記錄患者治療過程中眼底病變、胃腸道反應(yīng)、皮膚毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

3.2 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會腎病分會《IgA腎病的診斷、辨證分型和療效評定（試行方案）》[10]中的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，于治療后對2組患者進行療效評價。完全緩解：臨床癥狀完全消失，24 h UP≤0.3 g，腎功能正常；顯效：臨床癥狀基本消失，24 h UP較前減少≥50%，腎功能正常；有效：臨床癥狀明顯改善，24 h UP較前減少≥25%、＜50%，腎功能正常；無效：臨床表現(xiàn)與實驗室檢查均無改善或反加重。

3.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以（±s）表示，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本 t 檢驗；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，組間比較采用Man-Whitney U檢驗，組內(nèi)比較采用Wilcoxon檢驗。計數(shù)資料用百分比表示，使用卡方檢驗。使用雙側(cè)檢驗，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者臨床療效比較 治療組臨床總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 治療組與對照組患者臨床療效比較 單位：例

3.4.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前2組患者各項中醫(yī)證候積分及總分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組氣短乏力、腰膝酸軟、大便溏臭、脘腹脹悶、夜尿增多、神疲證候積分和總分均較治療前明顯下降（P＜0.05），也明顯低于對照組治療后（P＜0.05）。見表2。

表2 治療組與對照組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s） 單位：分

表2 治療組與對照組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s） 單位：分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

證候 治療組（n=33） 對照組（n=32）治療前 治療后 治療前 治療后氣短乏力 5.39±1.06 2.18±1.36*# 5.69±0.90 5.31±1.09腰膝酸軟 5.58±0.97 2.27±1.44*# 5.44±1.16 5.13±1.13大便溏臭 2.24±0.75 1.42±0.83*# 2.19±0.74 2.09±0.69脘腹脹悶 2.82±0.39 1.09±0.84*# 2.72±0.52 2.53±0.51夜尿增多 2.79±0.42 1.30±1.05*# 2.78±0.49 2.56±0.50神疲 2.76±0.50 1.30±0.73*# 2.56±0.67 2.47±0.76盜汗自汗 4.30±1.59 3.82±1.45 4.13±1.76 3.81±1.47手足心熱 4.36±1.62 3.94±1.54 4.00±1.61 4.06±1.19口干 2.03±0.77 1.76±0.66 2.00±0.76 1.81±0.64小便短赤 2.24±0.61 2.06±0.66 2.22±0.75 2.00±0.72口干口苦 2.06±0.75 1.94±0.75 2.16±0.72 2.03±0.65面色黧黑 2.03±0.77 1.73±0.45 2.19±0.78 2.09±0.73尿頻 2.03±0.77 1.82±0.81 2.00±0.76 1.94±0.76腰痛 2.64±0.55 2.55±0.71 2.47±0.67 2.31±0.69肢體麻木 1.97±0.77 1.70±0.47 2.19±0.78 2.03±0.78肌膚甲錯 1.94±0.79 1.70±0.46 2.13±0.79 2.03±0.82總分 47.18±6.09 32.58±5.87*# 46.84±4.09 44.22±4.80

3.4.3 2組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較 治療前2組患者Scr、BUN、eGFR比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組Scr、BUN均較治療前明顯下降（P＜0.05），eGFR較治療前明顯上升（P＜0.05），治療組上述指標(biāo)的改善均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療組與對照組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較（±s）

表3 治療組與對照組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 時間 Scr/（μmol/L）BUN/（mmol/L）eGFR/[mL/（min·1.73 m2）治療組 33 治療前 99.85±17.27 10.24±3.27 70.82±17.18治療后 84.30±10.09*# 7.57±1.74*# 85.42±14.99*#對照組 32 治療前 97.37±16.31 9.59±2.13 77.32±19.39治療后 104.11±17.30 10.30±2.89 74.47±20.48

3.4.4 2組患者治療前后尿液生化指標(biāo)比較 治療前2組患者各項尿液生化指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后治療組24 h UP、MA/Cr、UNAG、Uα1-MG均較治療前明顯下降（P＜0.05），也明顯低于對照組（P＜0.05）；對照組24 h UP、MA/Cr較治療前明顯下降（P＜0.05）。見表4。

表4 治療組與對照組患者治療前后尿液生化指標(biāo)比較（±s）

表4 治療組與對照組患者治療前后尿液生化指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 時間 24 hUP/g MA/Cr/（mg/g） UNAG/（U/L） Uα1-MG/（mg/L） URBP/（mg/L） Uβ2-MG/（mg/L）治療組 33 治療前 1.89±0.61 4177.68±443.90 71.80±17.18 64.98±15.97 10.25±3.09 20.34±6.01治療后 1.01±0.33*# 900.92±258.36*# 41.25±9.82*# 48.65±12.60*# 9.01±2.41 17.72±4.74對照組 32 治療前 1.86±0.31 4044.37±529.70 73.28±21.50 65.30±16.51 9.69±3.81 17.63±5.36治療后 1.57±0.51* 1785.79±442.43* 69.16±16.86 61.29±11.54 8.40±2.41 15.60±4.79

3.4.5 2組患者治療前后炎癥細(xì)胞因子比較 治療前2組患者各項炎癥細(xì)胞因子比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組TNF-α、IL-2、IL-6、IL-17均較治療前明顯下降（P＜0.05），且明顯低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 治療組與對照組患者治療前后炎癥細(xì)胞因子比較（±s） 單位：pg/mL

表5 治療組與對照組患者治療前后炎癥細(xì)胞因子比較（±s） 單位：pg/mL

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 時間 TNF-α IL-2 IL-6 IL-17 IFN-γ IL-1β IL-4治療組 33治療前 131.07±11.28 8.36±0.89 133.67±9.07 54.36±2.72 25.00±6.14 11.97±1.68 33.68±2.79治療后 110.90±5.60*# 6.39±0.87*# 123.82±9.21*#40.43±3.83*# 28.11±7.12 11.30±1.64 32.55±2.82對照組 32治療前 132.33±9.76 8.61±0.86 131.92±7.44 52.68±4.27 24.11±6.89 11.19±1.80 33.29±3.17治療后 130.74±9.75 8.30±0.59 128.31±11.44 50.88±3.78 25.87±5.94 10.61±1.32 31.44±3.47

3.5 安全性評價 治療前后2組患者的安全性指標(biāo)檢測均未見異常，所有患者均未出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、眼底病變及皮膚毒性表現(xiàn)，說明消白方顆粒聯(lián)合硫酸羥氯喹臨床應(yīng)用時安全性良好。

4 討論

根據(jù)IgA腎病的“多重打擊學(xué)說”，T細(xì)胞、B細(xì)胞及細(xì)胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-17、IL-21、TGF-β等）通過募集白細(xì)胞推動炎癥反應(yīng)，促進腎小球和腎小管間質(zhì)纖維化，加劇腎臟病變[12]。細(xì)胞因子既參與IgA腎病的發(fā)病，又通過炎癥反應(yīng)推動IgA腎病進展。

IFN-γ是Th1細(xì)胞分泌的主要細(xì)胞因子，可促進細(xì)胞免疫，而主要從Th2細(xì)胞分泌的IL-4已知會增加B細(xì)胞的數(shù)量，并促進IgA的產(chǎn)生[13]。TNF-α是炎癥和免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)劑，可以刺激腎小球膜細(xì)胞中黏附分子的表達(dá)并促進腎纖維化的發(fā)展[14]。TNF-α的升高促進了血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，加重了血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)[15]。在IgA腎病中，IL-1β一方面促進炎癥的消退保護腎臟，另一方面作為炎癥介質(zhì)促進腎臟組織的炎癥和損害，并參與其病理過程[16]。IL-2在T細(xì)胞激活后產(chǎn)生，并在抗原刺激后在T淋巴細(xì)胞的增殖中起關(guān)鍵作用。激活后，T細(xì)胞表達(dá)IL-2的高親和力受體IL-2R，隨后釋放出可溶形式的IL-2R蛋白（sIL-2Ra），sIL-2Ra的血漿水平可預(yù)測大量經(jīng)活檢證實為IgA腎病患者的長期腎臟疾病進展[17]。IL-4可以多種方式促進炎癥[18]。體外研究發(fā)現(xiàn)，很多細(xì)胞因子能夠借助旁分泌或者是自分泌的形式來刺激系膜細(xì)胞發(fā)生增殖以及細(xì)胞外基質(zhì)不斷產(chǎn)生，這過程中IL-6發(fā)揮著重要作用[19]。另有研究表明，IL-17的表達(dá)與SCr、eGFR、24 h UP的變化呈正相關(guān)，說明IL-17可能可以預(yù)測IgA腎病的進展和預(yù)后[20]?？梢姡装Y細(xì)胞因子在IgA腎病的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。

低蛋白血癥、腎功能損害、蛋白尿和高血壓是腎臟疾病不良后果的獨立預(yù)測因素[21]。尿蛋白水平與慢性腎臟病的病程相關(guān)，治療蛋白尿可以顯著延緩IgA腎病進展至ESRD[22]。24 h UP＞1.0 g預(yù)示ESRD的結(jié)局事件[23]，大量蛋白尿持續(xù)存在或進行性加重提示疾病的不良預(yù)后。因此，積極尋求有效可行的方法治療蛋白尿，尤其是大量蛋白尿[24]尤為重要。

免疫調(diào)節(jié)藥物羥氯喹（HCQ）通過雙向調(diào)節(jié)免疫，既可抑制T細(xì)胞的增殖，減少INF-γ、TNF、IL-1、IL-6和IL-2等促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，還能阻礙Toll樣受體（TLR）與核酸配體結(jié)合，從而抑制先天性免疫反應(yīng)的激活[25]。一項回顧性病例對照研究納入26例IgA腎病患者，經(jīng)過6個月的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)對免疫抑制治療反應(yīng)不足的IgA腎病患者使用HCQ可以顯著降低尿蛋白[26]。

IgA腎病可歸屬于中醫(yī)學(xué)“腎風(fēng)”“尿血”“水腫”“腰痛”“虛勞”等范疇，病機為本虛標(biāo)實，標(biāo)實主要表現(xiàn)為濕熱、瘀血。消白方顆粒具有益氣養(yǎng)陰生津、清熱利濕活血之效。方中君藥黃芪、蓮須益氣生津養(yǎng)血、固腎澀精助陰，補益同時兼具收斂之效，從源頭上減少尿蛋白流失；澤蘭為臣消腫利水、活血散瘀；薏苡根、石韋清利濕熱為佐，助濕邪排出；鬼箭羽破血散瘀通絡(luò)脈，青風(fēng)藤祛風(fēng)除濕，蠶繭殼祛風(fēng)清熱，三藥合用內(nèi)散瘀結(jié)為使藥。全方標(biāo)本同治，益氣斂陰以治本，清熱利濕、活血化瘀以治標(biāo)?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芪、石韋、澤蘭、鬼箭羽具有保護腎功能、改善腎損傷、抑制炎癥反應(yīng)等作用[27-31]。

本研究結(jié)果表明，治療后治療組臨床總有效率明顯高于對照組，說明加用消白方顆粒臨床療效優(yōu)于單用硫酸羥氯喹；治療后治療組中醫(yī)證候總分、BUN、Scr及炎癥細(xì)胞因子水平均較治療前顯著降低，尿蛋白較治療前明顯減少，且治療組對上述指標(biāo)的改善明顯優(yōu)于對照組，說明聯(lián)合用藥延緩CKD進展及改善癥狀作用優(yōu)于單用硫酸羥氯喹，消白方顆粒在改善臨床癥狀與腎功能、降蛋白、抗炎方面效果明顯。本研究發(fā)現(xiàn)，硫酸羥氯喹在降低尿蛋白方面效果顯著，但對臨床癥狀、腎功能及炎癥細(xì)胞因子指標(biāo)改善不明顯，可能與研究時間較短有關(guān)。腎臟炎癥的發(fā)生發(fā)展是IgA腎病進展的病理基礎(chǔ)，而蛋白尿是CKD的獨立危險因素，因此降尿蛋白、抗炎治療以延緩IgA腎病的進展為本病的治療目的。消白方中君藥黃芪、蓮須補益收斂、固腎澀精，具有抗氧化應(yīng)激、減少腎小管間質(zhì)損傷的作用，使得血清中炎癥細(xì)胞因子減少，尿蛋白降低；余藥清熱利濕、活血化瘀，在保護腎功能、抑制炎癥反應(yīng)、降蛋白方面也發(fā)揮了一定的作用。

本研究觀察時間較短，樣本量偏低，下一步需延長觀察時間，擴大樣本量，進行多中心研究；有關(guān)方藥中具體何種中藥通過何種途徑起到保護腎功能、抗炎、降蛋白的作用也尚待進一步研究。