基于血管內超聲探討MHR與斑塊穩定性的相關性研究*

林 朋，李 旭，陳天平，李 輝，陳 耀，史曉俊，高大勝，胡司淦

(蚌埠醫學院第一附屬醫院心血管科,安徽蚌埠 233004)

目前我國心血管疾病的患病率仍處于持續上升階段，且其病死率占城鄉居民總死亡原因的首位[1]。冠狀動脈疾病不良事件的風險是伴隨著斑塊負荷程度的加重而增加的[2]。近年來，人們普遍認識到斑塊破裂的主要因素是斑塊成分而不是斑塊大小或血管狹窄程度，而血管炎癥在動脈粥樣硬化性疾病的始發和進展中，尤其是在斑塊形成及其纖維帽破裂過程中起著重要作用[3]。因此，結合有效炎癥指標及時診斷冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)患者斑塊性質，早期制訂個體化治療，對患者預后至關重要。單核細胞作為機體重要的炎癥細胞之一，活化后釋放促炎細胞因子進入循環，對動脈彈力膜造成損害，加快動脈粥樣硬化的進展，進而導致斑塊破裂[4]。而高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)通過促進巨噬細胞的遷移、逆向轉運膽固醇起到抗動脈粥樣硬化的作用[5]。單核細胞HDL-C比值(monocyte-to-high density lipoprotein cholesterol ratio，MHR)是近年發現的一種新型炎癥標志物[6]。近期研究發現，MHR與冠心病嚴重程度[7]、經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術后院內發生的主要不良心血管事件(main adverse cardiovascular events，MACE)及冠心病病死率[8]顯著相關，但現階段關于MHR與冠心病患者冠狀動脈斑塊穩定性的相關研究甚少。本研究擬通過血管內超聲(intravenous ultrasound，IVUS)，旨在分析MHR與冠心病患者冠狀動脈斑塊穩定性的相關性，并初步探討其對冠心病患者PCI術后不良預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2019年6月于本院心內科行PCI且行IVUS檢查的冠心病患者132例。納入標準：行冠狀動脈造影(coronary arteriography，CAG)診斷為冠心病并行PCI術。排除標準：嚴重肝功能不全(基礎肝酶檢測大于正常值的3倍)；嚴重腎功能不全(基礎腎功能檢測血清肌酸酐男性大于2.5 g/L、女性大于2.0 g/L)；嚴重心力衰竭、心源性休克等不能耐受PCI；冠狀動脈旁路移植術患者；拒絕行IVUS檢查；合并嚴重疾病致預期壽命小于1年；血液系統、全身免疫性疾病及使用免疫抑制藥物者。本研究方案已獲得本院倫理委員會批準，所有受試者均知情同意。

1.2 方法

所有患者入院次日清晨行血常規及空腹12 h HDL-C水平檢查，計算MHR值，同時完成影像學檢查，如胸部X線片、心臟彩超，記錄基線資料，然后行CAG、IVUS并行PCI，詳細記錄術中數據，進行數據分析。

1.2.1CAG檢查

選擇經橈動脈或股動脈穿刺，采用Judkins法行選擇性冠狀動脈造影，造影前常規給予普通肝素3 000 IU，多體位投射，造影結果由2名經驗豐富的專科醫師進行判讀評定。

1.2.2IVUS檢查

應用血管內超聲儀器(美國Boston Scientific公司)，對所有患者PCI術前和術后行IVUS檢查。選擇橈動脈或股動脈途徑，檢查前經動脈鞘管常規補充肝素(70～100 IU/kg)，沿指引導管將指引導絲送至血管靶病變的遠端，注入硝酸甘油200 μg，將OptiCross冠狀動脈超聲導管沿指引導絲送至靶病變遠端，連接IVUS檢測儀，應用自動回撤裝置，以0.5 mm/s的恒速自動回撤至靶病變近端，應用機器自帶軟件進行圖像數據分析，實時記錄IVUS圖像，由1名有經驗的介入醫師進行測量。測量指標包括：罪犯血管病變長度、最小管腔直徑(MLD)、最小管腔面積(MLA)、參考管腔直徑(RLD)、參考管腔面積(RLA)、斑塊負荷。基于IVUS圖像將患者分為穩定斑塊組(n=35)和不穩定斑塊組(n=97)，分組標準如下：(1)斑塊最大壞死脂質核心面積大于1 mm2或脂質/斑塊體積比大于20%；(2)最薄纖維帽厚度小于0.7 mm；(3)嚴重的血管正性重構；(4)斑塊負荷大于70%；(5)存在點狀鈣化[9]。符合以上任意1種檢查特征即歸類為不穩定斑塊組，不符合以上特征歸類為穩定性斑塊組。

1.2.3隨訪

對所有入組病例住院期間、出院后定期電話或門診隨訪，隨訪周期為12個月，記錄隨訪期間患者MACE的發生情況，包括心源性死亡、靶血管再次血運重建、非致命性心肌梗死、支架內再狹窄、支架內血栓等。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 臨床基線資料及術中情況比較

兩組患者性別構成、高血壓史、LVEF等比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。斑塊不穩定組患者平均年齡、糖尿病史、當前吸煙比例、單核細胞計數、C反應蛋白(CRP)及MHR均顯著高于斑塊穩定組；而HDL-C水平低于斑塊穩定組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。兩組患者手術情況等比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

2.2 兩組患者術前IVUS結果

兩組患者PCI術前病變段的MLD、MLA、RLD、RLA及斑塊負荷差異均無統計學意義(P>0.05),見表3。

2.3 ROC曲線評估診斷斑塊穩定性的價值分析

選取中性粒細胞、單核細胞、總膽固醇、TG、LDL-C、HDL-C、MHR、CRP及MHR聯合CRP對斑塊穩定性評估進行ROC曲線分析，分析顯示中性粒細胞、單核細胞、總膽固醇、TG、LDL-C、HDL-C的ROC曲線下面積(AUC)均大于0.5，但小于0.7，對斑塊穩定性的診斷價值小；而MHR的AUC為0.726(95%CI:0.616～0.837，P<0.001)，CRP的AUC為0.710(95%CI:0.602～0.818，P<0.001)，MHR聯合CRP的曲線下面積為0.732(95%CI:0.622～0.842，P<0.001)，MHR、CRP及兩指標聯合對斑塊穩定性的診斷價值較大，見圖1。

表2 兩組患者PCI術中情況比較

表3 兩組患者IVUS結果比較

圖1 MHR、CRP及MHR聯合CRP對診斷斑塊穩定性的ROC曲線分析

2.4 ROC曲線分析MHR與MACE的相關性

共125例患者隨訪至PCI術后12個月，隨訪率為91.2%。 ROC曲線分析顯示，MHR預測冠心病PCI術后發生MACE的曲線下面積為0.794(95%CI：0.715～0.859，P<0.001)，其中切點值為19.31時預測價值最大，診斷靈敏度為68.42%，特異度為83.19%，見圖2。

圖2 MHR預測冠心病患者PCI術后發生MACE的 ROC曲線分析

2.5 斑塊穩定性的logistic分析

以冠心病患者斑塊穩定性(穩定性斑塊為1，不穩定性斑塊為2)作為因變量，將臨床上常見的心血管危險因素(性別、年齡、高血壓、糖尿病、當前吸煙、總膽固醇、TG、LDL-C、HDL-C、MHR、CRP)作為自變量，進行單因素logistic回歸分析，結果顯示，當前吸煙、糖尿病、LDL-C、HDL-C、CRP、MHR與冠心病患者斑塊穩定性顯著相關(P<0.05)。納入上述指標進一步行多因素logistic回歸分析，結果顯示糖尿病、CRP、MHR是冠心病患者斑塊不穩定的獨立危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 影響冠心病患者斑塊穩定性的多因素logistic回歸分析

3 討 論

冠心病是臨床常見的心血管疾病，病死率與致殘率高，是嚴重危害人類身體健康的疾病[10]。冠狀動脈粥樣硬化易損斑塊是導致MACE發生的基礎病變。因此，早期發現、早期診斷、早期干預對預防冠心病患者發生MACE至關重要。近年來心血管領域把更多的目光集中在識別新的預后標志物上，以期改善MACE風險較高患者的預后。

冠心病的病理基礎是冠狀動脈粥樣硬化，炎癥、氧化應激和內皮功能障礙在冠狀動脈粥樣硬化過程的啟動和發展中起著重要作用[11]。血脂異常與斑塊內持續性的炎性反應是斑塊不穩定的重要標志[12]。疾病進展過程中單核細胞主要與血小板和血管內皮細胞相互作用，活化后分泌多種促炎因子和促氧化因子，加劇炎性反應、血栓形成和內皮功能障礙，促進動脈粥樣硬化和斑塊生長，導致斑塊破裂風險升高[13]。HDL-C通過抑制巨噬細胞的遷移和LDL-C分子的氧化，抑制膽固醇在管壁沉積，保護血管內皮功能，同時逆轉運膽固醇拮抗單核細胞的促炎和促氧化作用，減少單核細胞增生，抑制冠狀動脈斑塊生成[14-15]。MHR作為已被證實的新型心血管疾病預后標志物，結合了單核細胞促炎癥作用及HDL-C抗炎癥作用的特性，較單一指標更有優勢。MHR在臨床工作中易于獲取且相對穩定，可以早期識別高危人群，有助于冠心病患者個體化治療，從而盡可能做到合理有效的臨床干預，以預防和減少MACE的發生[16]。

目前CAG仍是冠狀動脈介入治療中廣泛使用的血管成像方式，但是作為造影劑充盈的二維影像，在對血管的綜合評判上具有局限性，并不能有效地檢測出易損斑塊。IVUS提供血管橫切面的圖像及血管長軸切面影像，能更清晰觀察斑塊性質、鈣化程度、病變部位長度，以及指導支架合理植入，明確支架膨脹和貼壁情況，對降低支架內再狹窄發生率起到顯著作用[17-18]，已成為冠狀動脈造影的重要輔助手段。與僅采用CAG的引導治療比較，IVUS引導的治療已顯示出更好的結果。

本研究主要探討了MHR與冠心病患者冠狀動脈斑塊穩定性的關系，以及MHR對冠心病患者PCI術后12個月發生MACE的預測價值。結果顯示，在冠心病患者中，斑塊不穩定組的MHR水平與斑塊穩定組差異明顯，并且隨著斑塊不穩定性嚴重程度的增加而增加，借此可用于臨床快速輔助診斷冠狀動脈斑塊的穩定性。結合ROC曲線對入組冠心病患者分析，MHR、CRP及兩者聯合診斷的AUC均大于0.7，對易損斑塊有較高的診斷價值，同時單核細胞及HDL-C的AUC小于0.7，預測價值較低，說明MHR在診斷斑塊穩定性時較單一的單核細胞或HDL-C更有意義。AKBOGA等[19]研究發現，MHR與CRP之間存在顯著線性關系，與冠心病患者Syntax 評分存在強關聯；CANPOLAT等[20]提出，在冠狀動脈慢血流(coronary slow flow，CSF)患者中，MHR、CRP水平顯著高于非CSF人群，并認為MHR 與全身系統性炎性反應和內皮功能損傷密切相關。ROC曲線分析發現，MHR與CRP兩者聯合診斷的AUC均大于MHR、CRP單一指標，提示MHR聯合CRP對斑塊穩定性診斷價值可能更高。同時當MHR>19.31時預測冠心病患者PCI術后發生MACE價值最大(AUC為0.794，靈敏度為68.42%、特異度為83.19%)。既往大量研究證實，糖尿病、LDL-C、CRP均是冠狀動脈斑塊破裂的危險因素，但是MHR與斑塊穩定性的關系尚不清楚[21-23]。在單因素logistic回歸分析發現，當前吸煙、糖尿病、HDL-C、LDL-C、CRP、MHR與冠狀動脈斑塊的穩定性有關，進一步行多因素logistic回歸分析提示，當前吸煙、糖尿病、CRP、MHR均為冠心病患者斑塊不穩定的獨立危險因素。所以,MHR可能是冠心病進展中炎癥通路的重要關聯因子，與冠狀動脈病變嚴重程度有很大關系。

綜上所述，在基于IVUS基礎上診斷斑塊性質，MHR作為冠心病患者斑塊穩定性的獨立危險因素，其水平與斑塊的穩定性顯著相關，同時對MACE的發生有一定的預測價值。但本研究具有一定局限性，首先本研究為單中心、回顧性研究，且病例數較少，隨訪周期僅有12個月，存在部分失訪，結果可能有一定偏倚，還需要多中心、更多病例數的研究來進一步證實。