重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合艾司西酞普蘭對(duì)腦卒中后抑郁患者睡眠質(zhì)量及認(rèn)知功能的影響*

汪玲玲，尹正錄，張熙斌，王繼兵，茹昕毅，居磊磊，孟兆祥△

(1.大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧大連 116044；蘇北人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，江蘇揚(yáng)州 225002)

腦卒中后抑郁(post stroke depression,PSD)為神經(jīng)功能缺損后所致的以持久且顯著的心境低落為主，可伴有睡眠障礙、認(rèn)知障礙、焦慮、心境改變等一系列臨床表現(xiàn)的疾病，直接影響患者神經(jīng)康復(fù)和精神心理穩(wěn)定，增加腦卒中后患者的住院率、致殘率及病死率[1]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)治療是一種新型、無創(chuàng)和安全的物理治療方法，2014年，循證醫(yī)學(xué)指南中已將rTMS 治療抑郁癥給予A級(jí)推薦，被證實(shí)可有效改善抑郁癥等神經(jīng)精神疾病癥狀，具有廣泛應(yīng)用前景[2-3]。目前有學(xué)者采用不同頻率rTMS 對(duì)PSD 進(jìn)行干預(yù)，但研究結(jié)果缺乏一致性[4-5]。因此，本研究擬采用不同頻率rTMS結(jié)合艾司西酞普蘭治療PSD，并從睡眠質(zhì)量和認(rèn)知功能兩方面進(jìn)行觀察，探討不同頻率rTMS聯(lián)合艾司西酞普蘭對(duì)PSD的干預(yù)效果，同時(shí)檢測(cè)外周血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)水平，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1-12月在蘇北人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科住院治療的PSD患者共80例，均符合《腦卒中后抑郁臨床實(shí)踐的中國(guó)專家共識(shí)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。本研究經(jīng)江蘇省蘇北人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有患者均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次腦梗死，病程小于或等于3個(gè)月；(2)年齡18～79歲；(3)意識(shí)清楚，生命體征穩(wěn)定；(4)漢密爾頓抑郁量表-17(Hamilton depression scale-17,HAMD-17)評(píng)分大于24分；(5)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment scale,MoCA)評(píng)分大于或等于20分；(6)2周內(nèi)未使用任何抗精神病藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有精神障礙史及癲癇史者；(2)體內(nèi)有金屬異物或植入特殊裝置者；(3)伴有失語、視聽等功能障礙患者；(4)不能配合及完成治療者。80例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為4組：高頻A組、高頻B組、低頻組和對(duì)照組，每組20例。其中，高頻B組有1例患者合并股骨骨折中途退出研究，最終有79例患者完成研究。4組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 4組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1治療方法

所有入組患者均行常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練和藥物治療，康復(fù)訓(xùn)練根據(jù)患者運(yùn)動(dòng)功能障礙、認(rèn)知功能障礙等，給予物理治療、作業(yè)治療、認(rèn)知訓(xùn)練等。每天1次，每周6次，連續(xù)4周。藥物治療包括調(diào)節(jié)血壓、血糖及血脂，抗血小板聚集等。4組患者均使用抗抑郁藥物艾司西酞普蘭(10 毫克/片，H.Lundbeck A/S 丹麥；西安楊森制藥分裝；批號(hào)：H20150163)，劑量10 mg/d，1次/天，口服，共治療4周。rTMS治療：高頻組及低頻組在以上治療基礎(chǔ)上給予rTMS治療，采用經(jīng)顱磁刺激治療儀(武漢依瑞德公司，YRD-CCY-Ⅱ型)，首先進(jìn)行運(yùn)動(dòng)閾值測(cè)定。治療時(shí)患者取半臥位或仰臥位，按10-20國(guó)際腦電記錄系統(tǒng)放置八字線圈于F3點(diǎn)，“8”字線圈直徑為9 cm。高頻rTMS刺激左背外側(cè)前額葉(left dorsolateral prefrontal cortex，l-DLPFC)，低頻rTMS刺激右背外側(cè)前額葉(right dorsolateral prefrontal cortex，r-DLPFC)，治療時(shí)線圈距頭皮切面0.5 cm，盡量避免頭部移動(dòng)。參數(shù)設(shè)置：高頻A組刺激頻率為10 Hz，高頻B組刺激頻率為5 Hz，低頻組刺激頻率為1 Hz，磁場(chǎng)強(qiáng)度為運(yùn)動(dòng)閾值的80%，每次刺激5 s，間隔20 s，20次脈沖/序列，48個(gè)序列/次，刺激時(shí)間20 min，共計(jì)960次脈沖；1次/天，5次/周，共治療4周。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行假刺激：刺激線圈平面與頭皮呈90°，而且保持線圈平面與治療部位距離8 cm左右，使線圈產(chǎn)生的磁場(chǎng)不會(huì)有效穿透至顱內(nèi)而形成假刺激。 注意事項(xiàng)：治療環(huán)境相對(duì)保持安靜，囑患者適當(dāng)放松，去除身上所有金屬物品，并有專業(yè)康復(fù)技師或醫(yī)師陪同。若出現(xiàn)癲癇、頭痛等嚴(yán)重不良反應(yīng)，立即停止治療，予以對(duì)癥處理。rTMS治療期間，抗抑郁藥用量及用法不變。

1.2.2BDNF水平測(cè)定

采集患者開始治療前1 d和治療后4周的空腹靜脈血5 mL，用離心機(jī)以3 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心8 min，取上清液保存于-20 ℃冰箱中待測(cè)，依照說明書步驟，使用ELISA 法測(cè)定患者血清 BDNF水平。

1.3 臨床療效評(píng)定

于治療前、治療4周后(治療后)采用HAMD-17、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)、MoCA、改良Barthel指數(shù)(modified Barthel index,MBI)分別評(píng)定患者抑郁程度、睡眠質(zhì)量、認(rèn)知功能及日常生活活動(dòng)能力。并在治療前和治療后分別檢測(cè)外周血清中BDNF水平。所有評(píng)定由2名不知道分組情況且經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的康復(fù)醫(yī)師完成，治療過程中記錄患者發(fā)生的不良事件，rTMS治療期間觀察患者有無頭痛、癲癇、聽力障礙等不良反應(yīng)，監(jiān)測(cè)心率及血壓的變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 4組治療前、后HAMD-17、MBI和PSQI評(píng)分比較

4組患者治療前HAMD-17、MBI和PSQI評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，4組患者HAMD-17、MBI和PSQI評(píng)分較治療前均有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療后組間比較，高頻A、B組和低頻組HAMD-17、MBI評(píng)分改善幅度明顯優(yōu)于對(duì)照組，其中高頻A組改善最明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；高頻A、B組和低頻組治療后PSQI評(píng)分改善幅度明顯優(yōu)于對(duì)照組，其中低頻組改善最明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 4組患者治療前后HAMD-17、MBI和PSQI 評(píng)分比較分)

2.2 4組患者治療前后MoCA評(píng)分和BDNF水平比較

4組患者治療前MoCA評(píng)分和BDNF水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，高頻A組的MoCA評(píng)分和BDNF水平較前改善，而且優(yōu)于其余3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.3 不良反應(yīng)

高頻A組、高頻B組各有1例患者治療后出現(xiàn)輕微頭痛癥狀，休息后次日頭痛癥狀完全緩解，均未出現(xiàn)癲癇、聽力障礙等嚴(yán)重不良反應(yīng)；低頻組未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

表3 3組患者治療前后MoCA評(píng)分和BDNF水平比較

3 討 論

艾司西酞普蘭是一種5-羥色胺(5-hydroxy-tryptamine,5-HT)再攝取抑制劑，可降低神經(jīng)細(xì)胞對(duì)5-HT再攝取，從而發(fā)揮抗抑郁作用[7]。rTMS作為一種新型、無創(chuàng)和安全的電生理治療技術(shù)，通過在線圈中接入脈沖電流產(chǎn)生脈沖磁場(chǎng)，作用于大腦實(shí)質(zhì)內(nèi)產(chǎn)生感應(yīng)電流，刺激腦神經(jīng)元，以對(duì)大腦產(chǎn)生興奮或抑制，引起多巴胺、5-HT、BDNF等神經(jīng)遞質(zhì)的改變，重建區(qū)域性功能，調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的基因表達(dá)，起到改善抑郁的作用[8-9]。但rTMS治療PSD的研究仍存在爭(zhēng)議，rTMS對(duì)PSD的療效因不同頻率、不同刺激模式等因素的影響，造成療效差異，相關(guān)治療參數(shù)尚未形成統(tǒng)一的結(jié)論[10]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，高頻A、B組和低頻組HAMD-17、MBI和PSQI評(píng)分改善均優(yōu)于對(duì)照組，其中高頻A組治療后HAMD-17、MBI和MoCA評(píng)分改善幅度明顯優(yōu)于其余3組，提示10 Hz rTMS干預(yù)模式對(duì)于改善抑郁評(píng)分和改善認(rèn)知功能效果更為顯著，這與既往研究結(jié)果一致[11]。PSD患者往往伴有睡眠障礙，阻礙神經(jīng)功能恢復(fù)[12]。本研究結(jié)果表明，低頻組的PSQI評(píng)分改善幅度顯著優(yōu)于其余3組，提示低頻rTMS對(duì)于改善患者睡眠障礙更具有優(yōu)勢(shì)。PSD睡眠障礙患者大腦皮層往往處于高喚醒狀態(tài)，給予低頻經(jīng)顱磁刺激，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)患者大腦皮層興奮性的有效抑制，提高患者睡眠質(zhì)量[13]。PSD患者在低頻磁場(chǎng)刺激下，神經(jīng)元細(xì)胞受到有效刺激，釋放神經(jīng)遞質(zhì)，抑制腦功能興奮性，使患者生理功能得到有效改善，維持正常睡眠模式[14]。

研究表明，BDNF參與了活性依賴的神經(jīng)修復(fù)過程，對(duì)神經(jīng)的可塑性具有重要的調(diào)節(jié)作用，抑郁癥患者BDNF表達(dá)明顯下調(diào)[15]。本研究結(jié)果顯示，高頻A組治療后BDNF水平較治療前提高，提示高頻rTMS對(duì)于提高BDNF水平、改善認(rèn)知功能可能具有潛在優(yōu)勢(shì)。rTMS刺激使l-DLPFC、r-DLPFC區(qū)域興奮性提高，可刺激神經(jīng)遞質(zhì)釋放，增加皮質(zhì)間聯(lián)系，促進(jìn)認(rèn)知改善[16]。但本研究中并未觀察到高頻B組和低頻組MoCA評(píng)分改善，一方面可能是治療周期不夠；另外可能與研究對(duì)象有關(guān)，因其均為輕度認(rèn)知功能障礙者(MoCA≥20分)，MoCA評(píng)分改善幅度有限。

綜上所述，不同頻率rTMS結(jié)合艾司西酞普蘭能同時(shí)改善PSD患者的抑郁情緒及睡眠質(zhì)量，其中10 Hz rTMS在改善抑郁情緒、改善認(rèn)知、提高日常生活能力和外周血清BDNF水平方面具有優(yōu)勢(shì)；1 Hz rTMS在改善睡眠質(zhì)量方面療效更明顯。本研究中主要不良事件是局部頭痛，患者經(jīng)過休息可自行緩解，考慮頭痛的原因?yàn)閞TMS刺激導(dǎo)致頭皮緊張所致。本研究不足：治療及隨訪周期較短；不同頻率rTMS聯(lián)合抗抑郁藥物對(duì) PSD的遠(yuǎn)期療效及安全性尚需長(zhǎng)期觀察。