參松養心膠囊聯合比索洛爾對老年陣發性房顫患者P波離散度及生活質量的影響*

劉 琰，柳韶真，苗 莉，孫光偉

(1.中國人民解放軍聯勤保障部隊第988醫院心血管內科，河南焦作 450007；2.中國人民解放軍聯勤保障部隊第988醫院全科醫學科，河南焦作 450042；3.武警河南總隊醫院心腎科，鄭州 450052；4.吉林省中醫藥科學院，長春 130021)

心房顫動，簡稱房顫(atrial fibrillation，AF)，大多表現為心跳頻率快且不規則，會中斷正常的血液流動，是一類最常見的心律失常。流行病學研究顯示，其患病率隨著年齡的增加而增加，AF影響著大約3%的成年人口和將近6%的65歲以上人口，可導致各種與心臟有關的并發癥，例如血栓、腦卒中和心力衰竭等[1-2]。根據AF診斷及發作時間不同，將其分為5類，即首次診斷的AF、陣發性AF(paroxysmal atrial fibrillation，PAF)、持續性AF、長時間持續性AF和永久性AF(依據《2010年ESC心房顫動指南》分類標準)[3]。PAF是指AF在沒有任何預兆的情況下開始并且突然停止，在大多數情況下，PAF會在24～48 h自行終止，最長持續不超過1周[4]。針對PAF患者的治療有3個主要目標：(1)預防與AF相關的全身栓塞并發癥；(2)控制AF時的心率；(3)恢復和維持竇性心律(節律控制)[5]。目前，藥物治療是PAF的主要治療手段，通常將一些抗心律失常藥物作為PAF的一線治療藥物，如果病情復發，則考慮使用β阻滯劑、鈣拮抗劑、洋地黃類等藥物進行心率控制，以達到緩解癥狀、減慢心室率和改善血流動力學的治療效果[6]。多組臨床數據顯示，單獨使用藥物治療效果不及聯合用藥(中西藥結合)，且不良反應嚴重，而手術治療為二線治療，費用高昂且有復發的風險[7-8]。本科室多年的臨床經驗發現參松養心膠囊聯合比索洛爾對老年PAF患者具有良好的治療效果，可改善患者左心房內徑并降低血漿中N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平[9]。而關于參松養心膠囊聯合比索洛爾對老年PAF患者P波離散度(Pd)和生活質量影響的研究鮮有報道，因此，本研究在前期工作的基礎上，以臨床療效、Pd、靜息心室率、明尼蘇達州心力衰竭生活質量問卷(MLHFQ)評分為觀察指標，進一步對參松養心膠囊聯合比索洛爾在老年PAF患者的臨床治療效果開展研究，為治療PAF個體化方案提供更多臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月至2020年6月來中國人民解放軍聯勤保障部隊第988醫院進行治療并確診為老年PAF的患者作為研究對象，共158例，其中男85例，女73例，年齡65～84歲，平均(73.1±8.6)歲。所有患者均可準確描述PAF發作次數及持續時間?；颊甙凑针S機數字表法分為兩組，即常規治療組(比索洛爾)和聯合治療組(參松養心膠囊+比索洛爾)，每組79例。常規治療組男42例，女 37例，患者平均年齡(73.8±7.1)歲，平均心率(71.5±7.3)次/分鐘，美國紐約心臟病學會(NYHA)分級Ⅰ級38例，Ⅱ級41例；聯合治療組男43例，女36例，患者平均年齡(72.4±8.9)歲，平均心率(72.8±8.8)次/分鐘，NYHA分級Ⅰ級36例，Ⅱ級43例。兩組患者基本情況比較差異無統計學意義(P>0.05)，所有參與實驗的患者或家屬均簽署知情同意書，且本研究通過中國人民解放軍聯勤保障部隊第988醫院倫理委員會的審批，可進行臨床研究。納入標準：(1)老年患者(年齡大于或等于65歲)；(2)確診為AF(通過常規心電圖或動態心電圖)，并有反復AF發作史的患者(發作次數大于或等于1次/周，且持續時間0～48 h，均可自行轉復)；(3)NYHA分級為Ⅰ～Ⅱ級的患者。排除標準：(1)病史不足3個月；(2)年齡大于85歲；(3)NYHA分級為Ⅲ～Ⅳ級；(4)意識不清或患有精神類疾病，無法準確描述AF發作次數及持續時間者；(5)持續性AF、繼發性AF、心動過緩、嚴重房室傳導阻滯、休克、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘等疾病的患者。

1.2 方法

入組患者均接受常規治療(包括利尿、強心、防治水電解質紊亂等)以及對各類基礎疾病的對癥治療。常規治療組患者在此基礎上服用鹽酸富馬酸比索洛爾(北京華素制藥股份有限公司生產，批準文號：國藥準字H10970082，規格5毫克/片)進行治療，而聯合治療組患者在使用比索洛爾的基礎上，同時服用參松養心膠囊(北京以嶺藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字Z20103032，規格：0.4克/粒，4粒/次，每天3次)進行治療。使用比索洛爾時需對其用量進行調整，通常初始劑量為2.5～5.0 mg/d，逐漸加至患者耐受量，最大劑量不超過10 mg/d，常規治療組和聯合治療組比索洛爾的用量分別為(8.37±2.69)mg和(8.41±2.70)mg，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.3 臨床監測指標

兩組患者均接受兩個療程的治療，每個療程期限為3個月。在每個療程結束時，通知患者來院復查，使用康泰12導聯動態心電圖儀(TLC4000型，秦皇島市康泰醫學系統有限公司)對患者進行持續48 h的動態心電圖監測，記錄患者的靜息心室率、Pd、P波最大時限(Pmax)；患者在每個療程結束時向醫生反饋其在每個療程期間AF的發生次數及持續時間。臨床療效判定參照《中藥新藥臨床研究指導原則》：治療后PAF發作持續時間小于或等于1小時/次或PAF發作小于或等于1次/月者視為顯效；PAF發作時間、次數較之前減少大于或等于60%視為有效；未達到顯效及有效標準者視為無效[10]?？傆行?(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

患者治療前及每次來院復查時，請患者根據自身情況填寫MLHFQ。該問卷共設置21個問題，每個問題根據影響程度分為0～5級(計0～5分，0分表示無影響，5分表示影響很大，總分為105分)。計算總分，問卷得分越高說明生活質量越差。本研究共發出問卷158份，收回問卷158份，患者配合率為100%。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較

經藥物治療后，聯合治療組患者的總有效率顯著高于常規治療組，分別為：治療后3個月78.5%vs.62.0%，治療后6個月82.3%vs.67.1%。，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1、2。

2.2 兩組患者靜息心室率、Pd、Pmax比較

經藥物治療后，常規治療組和聯合治療組患者的靜息心室率、Pd、Pmax較治療前明顯改善(P<0.05)；且聯合治療組患者的Pd、Pmax比常規治療組的改善更為顯著(P<0.05)；但兩組患者的靜息心室率的改變差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

2.3 兩組患者生活質量比較

治療前，聯合治療組和常規治療組的MLHFQ評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者MLHFQ評分較治療前均降低，且聯合治療組患者的MLHFQ評分降低較常規治療組更為顯著，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表1 治療后3個月患者療效的比較[ n(%)，n=79]

表2 治療后6個月患者療效的比較[ n(%)，n=79]

表3 兩組患者靜息心室率、Pd、Pmax治療前、后的比較

表4 兩組患者MLHFQ評分治療前、后的變化分，n=79)

3 討 論

AF是最常見的心律失常現象之一，約占因心律失常接受治療患者總數的30%左右。據統計，AF影響著全球約3 300萬人，增加了腦卒中、心力衰竭發病率，甚至死亡的風險，同時也降低了患病人群的生活質量[11]。通常PAF的發病率為1%～2%，且發病率隨年齡增長呈不斷增加的趨勢，老年患者的發病率約為5%[12]。本課題組前期研究在探討參松養心膠囊聯合比索洛爾對PAF患者的療效時，并未區分患者的年齡階段[13]，而本研究選擇老年PAF患者(年齡大于或等于65歲)作為目標人群，旨在為此類患者提供更有效、更安全的臨床藥物治療方案。

PAF是由心房電生理異常、結構異?；蚨吖餐鸬?，以及自主神經系統之類的外在因素也可能導致PAF的發生[14]。導致PAF的不規則傳導的發病機制中的重要因素是副交感神經活動的增加。但最近的證據表明，交感神經能調節維持纖顫活性，PAF的發作歸因于腎上腺素能亢進[15]。比索洛爾是一種β受體阻斷劑，根據2014年美國心臟協會/美國心臟病學會/心律協會(AHA/ACC/HRS)發布的AF患者治療指南，推薦使用包括比索洛爾在內的β受體阻滯劑來控制PAF、持續性AF或永久性AF患者的心室率[16]。中成藥參松養心膠囊是由人參、麥冬、甘松、桑寄生、酸棗仁(炒)、山茱萸、丹參、赤芍、五味子、南龍骨、土鱉蟲、黃連共12味中藥以不同比例組成，其生物活性物質主要有：丹參素鈉、綠原酸、芍藥甙、棘苷、丹酚酸B、鹽酸小檗堿、人參皂苷Rb1和五味子素A等，具有益氣養陰，活血通絡，清心安神的功效[17]。近年來，選擇參松養心膠囊用于PAF治療的研究增多，且聯合西藥使用對PAF患者治療的總有效率有明顯提高，且不良反應少，安全性更好[18]。

本研究對老年PAF患者治療后的總有效率和靜息心室率進行考察，與單獨使用比索洛爾的常規治療組比較，加入參松養心膠囊的聯合治療組患者的總有效率更高；與治療前比較，兩組患者在治療后3、6個月均可使靜息心室率降至正常范圍(60～80次/分鐘)，但是，常規治療組和聯合治療組患者的靜息心室率比較差異無統計學意義(P>0.05)，與1項meta分析中報道的參松養心膠囊聯合抗心律失常藥物治療PAF的室率控制效果優于單獨使用抗心律失常藥物不一致[19]，與楊林等[20]報道的在治療圍絕經期心律失?；颊哌^程中，單獨使用比索洛爾和聯合治療組兩組患者靜息心室率的改善差異無統計學意義一致，結果的差異性可能與本研究目標人群是65歲以上的老年患者有關。以上結果說明參松養心膠囊可協同比索洛爾提高治療的總有效率，但未能協同增加比索洛爾對PAF患者的靜息心室率的作用。

PAF患者的心肌纖維間連接延長且分布不均勻，會導致房內和(或)房間的傳導時間的延長及竇性沖動的不均勻傳播。通過12導聯心電圖(ECG)測定Pd及Pmax可以評估PAF患者的心房傳導不均勻和不連續性[21]。研究表明，Pd和Pmax是PAF可靠的預測指標，通常當Pmax≥110 ms和Pd≥40 ms時，可能引發房性心動過速或AF[22]。本研究的兩組患者在治療前均符合上述判定PAF的要求，經過兩個療程的治療后，常規治療組能夠改善Pmax和Pd，但聯合治療組的Pmax和Pd改善更為明顯。

PAF早期可能表現為無癥狀，尤其是在老年人群(年齡大于65歲)中。當出現癥狀時，主要表現為心悸(通常為撲動或胸部不適感)、呼吸急促、疲勞、頭暈和暈厥，這些癥狀嚴重影響了患者的生活質量。目前，隨著生活水平的不斷提高和人均壽命趨于延長，對于生活質量的改善日益受到人們的重視，已經有多個臨床試驗將生活質量的改善作為終點指標[23-24]。MLHFQ由21個和身體、情感、社會、經濟等方面相關的問題組成，MLHFQ的開發旨在用于心力衰竭患者生活質量的評估，但目前亦廣泛用于其他心臟疾病(包括AF)的患者?；颊進LHFQ的得分越高，說明生活質量越差[25]。本研究兩組患者在治療前MLHFQ評分均在55分左右，治療后聯合治療組患者MLHFQ評分較常規治療組患者MLHFQ評分下降更明顯，說明聯合治療組改善患者的生活質量的效果更佳。

綜上所述，參松養心膠囊與比索洛爾聯用后，不僅能增加治療老年PAF患者的總有效率，亦可降低患者Pd及Pmax，提高生活質量，且較單獨使用比索洛爾效果更為明顯，但未協同增加比索洛爾對靜息心室率的影響，說明中西藥聯用治療老年PAF具有一定的臨床推廣價值。