一例替加環素與萬古霉素致藥疹的病例分析及藥學服務

訾晨晨，張華林，張文靜

(1.海軍軍醫大學長海醫院藥學部，上海 200433；2.海軍軍醫大學東方肝膽外科醫院藥材科，上海 200438；3.陸軍第八十一集團軍醫院藥劑科，河北張家口 075000)

藥疹是臨床上最常見的藥品不良反應(adverse drug reactions，ADRs)，其發病率呈逐年上升趨勢[1]。藥疹多數會影響患者的生活及臨床治療進展，在臨床治療過程中藥疹的發生也容易被忽視，因此藥疹的早期鑒別診斷和治療尤為重要。本文報道1例住院期間由替加環素和萬古霉素導致藥疹的病例，以期為臨床識別及處理類似藥疹提供參考。

1 病例資料

患者，女，49歲，于入院前8 d出現咽痛，進食困難，伴高熱，體溫最高39.7 ℃，在外院就診，喉鏡提示喉黏膜充血，考慮“咽炎”，予以抗感染治療，6 d后出現進行性呼吸困難，仍有反復發熱，伴全身陣發性刺痛。患者既往無藥物、食物過敏史，無家族遺傳史。2019-09-02轉到海軍軍醫大學長海醫院就診，急診查血常規示：白細胞計數(WBC) 15.6×109/L，中性粒細胞占比0.683，血紅蛋白163 g/L，血小板352×109/L。CT提示雙肺炎癥，雙側胸腔積液,心包積液；中上縱膈積氣伴食管擴張，縱膈淋巴結稍大，以“縱膈氣腫、肺部感染”收治入院。患者住院期間的重要臨床信息及治療時間軸見圖1。

2 分析和討論

2.1 皮疹誘因分析 患者既往健康狀況良好，無家族遺傳史，入院前14 d也無明顯皮疹發生，因此排除疾病所致過敏。患者雖自訴無食物、藥物過敏史，但容易環境過敏，考慮藥物所致過敏可能性大。臨床上藥物導致皮疹常見于抗菌藥、解熱鎮痛藥、鎮靜催眠藥、心血管系統用藥、抗癲藥、中藥、疫苗以及生物制品等[1]。根據該患者藥物治療情況，初步考慮為抗菌藥導致藥疹。抗菌藥導致皮疹常見于長期使用抗菌藥導致機體免疫功能下降或高敏體質、組胺水平過高的中老年患者。該患者使用萬古霉素14 d、替加環素9 d、氟康唑3 d后開始出現皮疹，雖然整個住院期間使用多種抗菌藥物，但與皮疹發生相關性較高的是替加環素和萬古霉素。

臨床藥師查閱文獻發現，使用氟康唑的患者皮疹發生率為1.58%，較少見[2]；使用替加環素的患者皮疹發生率為5.26%，大多發生于用藥10 d內[3]；使用萬古霉素的患者皮疹發生率為4%，主要在首次用藥10 min至連續給藥7 d內發生[4-5]。可見，替加環素導致皮疹發生率在三者中最高，并且替加環素導致皮疹主要在用藥10 d內發生，易發于中老年敏感體質者。該患者在使用替加環素第9天發生皮疹，符合替加環素導致皮疹的高危因素，因此臨床藥師建議首先停用替加環素。患者停用替加環素后，皮疹和瘙癢稍有緩解，仍可見大面積新發皮疹。考慮患者長期使用抗菌藥，導致機體免疫力下降，可能引發萬古霉素所致藥疹，因此臨床藥師建議再停用萬古霉素，6 d后患者皮疹明顯好轉。根據表1中的ADRs Naranjo評分(諾氏評分)量表，對萬古霉素、替加環素和氟康唑導致皮疹的相關性進行評分。諾氏評分≥9分，表明該藥物與ADRs的因果關系為肯定；5～8分為很可能相關；1～4分為可能有關；≤0分為可疑。結果萬古霉素評分為5分(很可能)，替加環素評分為3分(可能)，氟康唑評分為3分(可能)。結合該患者的整個治療過程及皮疹臨床表現，考慮此次皮疹為萬古霉素引起的藥疹，但不能排除替加環素的累積效應。

表1 藥疹的諾氏評估結果

2.2 替加環素與萬古霉素引起藥疹的機制 大量文獻報道認為，藥疹主要發生于高敏體質患者。替加環素導致藥疹的機制主要有兩方面：一方面是藥物本身化學結構所致，另一方面是替加環素生產過程中產生的高分子雜質與體內高分子蛋白結合，引起抗原-抗體反應，從而導致皮疹和皮膚瘙癢[6]。萬古霉素引起藥疹是機體產生病理性免疫應答所致，其主要機制是促使機體內組胺釋放，組胺水平不斷升高[7]，同時萬古霉素可直接激活T細胞，通過穿孔和顆粒酶殺傷膠質，形成特異性細胞毒T細胞，放大機體免疫機制，形成病理性免疫應答。而萬古霉素遲發型皮疹發生的機制，可能還與該患者為高敏體質，同時使用替加環素相關。

3 藥學服務

3.1 藥疹的治療 藥疹的主要治療原則是早期診斷，早期治療，及時停用致敏藥物，密切觀察。根據輕重程度將藥疹分為輕型、中重型及重型。對于輕型藥疹，可選用氯苯那敏、氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀等抗組胺藥，非特異性脫敏可使用維生素C、葡萄糖酸鈣、硫代硫酸鈉等，內服或外用糖皮質激素。對于中重型藥疹，需要及早、足量使用糖皮質激素(氫化可的松200～400 mg/d，或地塞米松 5～10 mg/d，或甲潑尼龍40～80 mg/d)，同時應用抗組胺藥物[1]。對于重型藥疹，需給予大劑量糖皮質激素沖擊療法(甲潑尼龍500～1000 mg/d或等效劑量的地塞米松，連續給藥3～5 d)；必要時靜脈給予大劑量丙種球蛋白沖擊療法，推薦劑量為0.4 g/(kg·d)。

該患者的皮疹剛開始輕微， 給予復方苯海拉明乳膏外用， 皮疹加重， 停用替加環素， 同時給予抗組胺藥氯雷他定、依巴斯汀等對癥治療， 皮疹好轉、消退， 符合相關治療原則。

3.2 藥疹的預防 替加環素與萬古霉素導致皮疹常見于中老年或高敏體質患者，尤其長期使用抗菌藥物患者。中老年或高敏體質患者應盡量避免使用替加環素和萬古霉素，對于有藥物過敏史又必須使用上述兩種藥物的重度感染患者，建議可服用抗組胺藥加以預防[5]，必要時可進行血藥濃度監測，預防皮疹等ADRs發生。心血管疾病是替加環素發生ADRs的高危因素[3]，目前報道的替加環素所致皮疹[6,8-10]，患者均患有心血管疾病。因此，對心血管疾病患者予以替加環素，需要警惕皮疹等ADRs的發生。萬古霉素導致皮疹與藥液濃度過高或靜滴過快相關，在臨床用藥過程中需要嚴格控制輸注濃度和速度，每次滴注時間應在1 h以上。

4 小 結

本文報道了1例患者使用替加環素與萬古霉素導致的藥疹，為臨床識別和治療藥疹提供參考。目前，對于替加環素與萬古霉素導致皮疹的高危因素文獻報道較少，替加環素發生藥疹的個案[6,9-10]多見于急性重癥胰腺炎、嗜酸性粒細胞增多或高敏體質患者，關于替加環素和萬古霉素引起的藥疹還有待進一步研究。