聯合或交替使用解熱鎮痛藥的處方分析

米 潔，李 媛，李 洋，段紫云，成 華(西安市兒童醫院藥學部，西安 710003)

發熱是年齡<5歲兒童最常見的急診就診與住院原因。世界衛生組織(WHO)和各國權威機構對全球兒童推薦的安全的解熱鎮痛藥物為對乙酰氨基酚和布洛芬。目前關于解熱鎮痛藥聯合/交替使用方案尚存在爭議，臨床上多單獨使用一種退熱藥。然而，國外解熱鎮痛藥聯合/交替使用率高達67%[1]，國內沒有相關的數據報道。但從臨床實踐來看，家長有迫切希望患兒體溫恢復正常的需求，加上我國醫患關系緊張，解熱鎮痛藥聯合/交替使用的情況也非常普遍。西安市兒童醫院為我國西北地區最大的兒童專科醫院。作者對本院急診科布洛芬與對乙酰氨基酚聯合/交替使用處方進行分析，探討兒童解熱鎮痛藥聯合/交替給藥方案的安全性和有效性。

1 資料和方法

1.1 研究對象 抽取本院急診科2019-01-01至2019-12-31使用對乙酰氨基酚和/或布洛芬的處方。本院對乙酰氨基酚制劑為上海強生制藥有限公司生產的對乙酰氨基酚口服混懸液(100 ml∶3.2 g)；布洛芬制劑為北京韓美藥品有限公司生產的布洛芬混懸液(100 ml∶2 g)和山西邁迪制藥有限公司生產的右旋布洛芬栓(50 mg×12粒)。

1.2 研究方法 根據處方中對乙酰氨基酚和布洛芬的使用情況分為兩組：兩藥在同一張處方為聯合/交替組，處方中僅一種解熱鎮痛藥的為單一用藥組。分析兩組患者的基本信息和用藥情況，按照國際疾病分類標準(ICD-10)統計患者的臨床診斷，探討聯合/交替使用解熱鎮痛藥的安全性和有效性。

1.3 觀察指標 采用回顧性研究方法，分別統計患兒的年齡、性別、處方金額和臨床診斷相關信息。

2 結 果

2.1 患兒一般情況 收集到使用對乙酰氨基酚和/或布洛芬的處方共計6691張。聯合/交替組處方數為120張(對乙酰氨基酚聯合/交替使用布洛芬混懸液36張，聯合/交替使用布洛芬栓劑84張)，占總處方的1.79%；單一用藥組處方數為6571張(對乙酰氨基酚2218張，布洛芬混懸液2875張，布洛芬栓劑1478張)，占總處方的98.21%。兩組處方的患兒年齡、性別基本信息見表1。

表1 兩組患兒的基本信息Table 1 Basic information of children in the two groups of children

2.2 基本信息比較 聯合/交替組和單一用藥組患兒的平均年齡為(3.69±2.62)歲和(4.58±2.15)歲，處方金額分別為(78.78±86.16)元和(55.89±75.55)元。統計并比較兩組處方患兒的年齡、性別及處方金額，與單一用藥組比較，聯合/交替組患兒年齡更小，處方金額更高，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患兒的男女比例無顯著差異(P>0.05)。

2.3 臨床診斷比較 根據WHO頒布的國際疾病分類標準(ICD-10)合并同類診斷，對兩組處方患兒的臨床診斷分布進行統計分析。結果兩組患兒在呼吸系統疾病、消化系統疾病、傳染病及寄生蟲病診斷分布上無顯著差異(P>0.05)，聯合/交替組患兒熱性驚厥診斷占比顯著高于單一用藥組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒的臨床診斷比較Table 2 Comparison of the clinical diagnosis between the two groups of the children [例(%)]

3 討 論

3.1 處方藥物分析 從處方組成來看，單一用藥組中使用布洛芬混懸液的處方最多，右旋布洛芬栓處方最少。但聯合/交替用藥方案中，對乙酰氨基酚聯合/交替使用右旋布洛芬栓的處方多于聯合/交替使用布洛芬混懸液的處方。可見，臨床醫師在聯合/交替給藥方案上持保守態度，認為通過不同給藥途徑的聯合/交替方案更安全。但需要注意的是，布洛芬栓劑與口服制劑雖是不同給藥途徑，兩者成分卻是相同的。栓劑通過直腸給藥，僅吸收途徑與口服給藥不同，但最終進入全身血液循環，代謝和排泄途徑與口服給藥無異，并不能減少藥物的全身藥品不良反應 (adverse drug reactions, ADRs)。此外，栓劑的藥物劑量固定，無法與口服制劑一樣按照患兒的具體年齡、體重計算精準給藥劑量，對于兒童人群用藥風險更大。因此，臨床藥師建議，在能口服的情況下盡量選擇口服制劑，對無法口服給藥的患兒再選擇栓劑。另外，很多中成藥和復方制劑中均含有對乙酰氨基酚，需警惕重復成分劑量疊加導致用藥安全事件。

3.2 基本情況分析 從年齡分組來看，聯合/交替組患兒平均年齡顯著小于單一用藥組(P<0.05)。這可能與兒童年齡小，體溫調節中樞不完善，體溫不易控制有關。加上家長對嬰兒體溫過高的擔心和焦慮，更迫切期望使用聯合/交替退熱方案以達到快速退熱效果。兩組處方的患兒性別無顯著差異(P>0.05)，聯合/交替組處方平均金額顯著高于單一用藥組(P<0.05) ，患者醫藥負擔更重。

3.3 臨床診斷比較 聯合/交替組臨床診斷為熱性驚厥的處方比例更高(P<0.05)。相關指南指出[2-4]，解熱鎮痛藥僅能改善患兒舒適度，但不能防止熱性驚厥發作，也不會降低熱性驚厥復發的風險，特別對于單純性熱性驚厥不推薦預防使用解熱鎮痛藥。因此，將交替/聯合退熱方案用于熱性驚厥的預防和治療是無依據的。

3.4 聯合/交替給藥方案的安全性 對乙酰氨基酚和布洛芬同為非甾體抗炎藥，但作用機制略有不同。對乙酰氨基酚通過抑制中樞神經系統環氧合酶3(COX-3)合成前列腺素而發揮作用[5-6]，過量則會引起肝毒性。其肝毒性與多次超治療劑量(即>15 mg/kg)使用或4 h內多次使用安全劑量有關[1]。而布洛芬非選擇性地抑制環氧合酶2(COX-2)合成前列腺素，過量會引起腎損傷。對于伴脫水，存在腎臟疾病或同時使用其他腎毒性藥物的患者，腎毒性的風險更大[1]。因此，聯合/交替給藥方案雖同時使用兩種藥物，但單一品種總劑量和頻次并未超過單日最大量，對于肝、腎功能正常且無循環障礙的患兒是不會導致肝、腎損害的。另外，對乙酰氨基酚相比于布洛芬退熱更快，而布洛芬退熱持續時間更長。對阿司匹林過敏者，胃潰瘍出血、水痘和腹瀉患兒應優先選用對乙酰氨基酚[1]。因此，兩藥交替/聯合使用會彌補單藥的不足，但給藥方案復雜化可能會導致家長給藥混亂以致給藥錯誤，易引發用藥安全事件的發生。因此，藥師需做好用藥交代，特別要告知患兒家長兩藥給藥時間間隔和各自劑量，最好能記錄每次用藥的品種、劑量和時間，以免同一種解熱鎮痛藥服用間隔<4 h或一日超過4次。由于本研究分析的是急診處方，因此無ADRs相關信息。目前雖未收集到不良事件相關數據，但仍需要進一步的研究來評估交替/聯合使用解熱鎮痛藥方案的安全性。

3.5 聯合/交替給藥方案的有效性 2008年中國兒童發熱診斷和處理指南[7]推薦對嚴重持續性高熱患者采用解熱鎮痛藥交替使用的方法。2016年指南更新[8]，不再推薦聯合/交替法用于兒童退熱，不推薦的原因主要是此方法不能改善患兒舒適度。意大利相關指南[9]也不建議聯合/交替法，主要是考慮到缺乏相關安全性試驗，擔心方案可能會增加給藥劑量不準確的可能性。2019年發布的英國國家衛生與臨床優化研究所(National Institute for Health and Care Excellence,NICE)指南[10]雖不建議兩種藥物聯用，但是當患兒痛苦持續或在下次給藥前再次發熱，可考慮交替使用。近年來，國內外相關指南[8-10]大多不推薦聯合/交替使用解熱鎮痛藥方案，主要由于該方案改善舒適度不明顯，且可能存在安全隱患，但相關指南均肯定了聯合/交替方案的退熱效果。有文獻[11-12]報道，對于發熱兒童，聯合/交替用藥組比單一用藥組體溫下降速度更快，退熱時間更持久。

3.6 用藥建議 發熱并非一種疾病，它是一種有助于機體對抗感染的正常生理反應。因此，用解熱鎮痛藥只是對癥治療，目的是緩解患兒的不適，但對原發疾病并沒有改善。使用解熱鎮痛藥可能會掩蓋病情，導致熱型不規則，因此糾正病因重于退熱。一般發熱患兒不建議首選交替/聯合方案。若單一藥物退熱不理想，患兒精神狀態差并且反復持續高熱，特別是在下次給藥前再次發熱，可根據情況酌情使用聯合/交替療法。采用聯合/交替給藥方案時應嚴格掌握藥物劑量和給藥時間間隔，警惕可能發生的ADRs和用藥錯誤。