地塞米松玻璃體內植入劑治療頑固性糖尿病性黃斑水腫

蔡 萌，丁相奇

0引言

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是糖尿病患者視力受損甚至失明的重要原因。在20～79歲的糖尿病患者中，DME的全球患病率為6.8%[1]。DME可發生在糖尿病視網膜病變病程的各個時期。DME的特征是血-視網膜屏障受損引起毛細血管滲漏，液體聚積[2]。血-視網膜屏障破壞過程中表達多種炎癥因子，包括血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、細胞間黏附分子-1、白細胞介素-6和單核細胞趨化蛋白-1以及內皮緊密連接蛋白改變。目前許多研究證明抗VEGF藥物可以有效減輕DME病變程度，盡管抗VEGF藥物可以作為治療DME的一線用藥，但仍有患者對抗VEGF藥物不敏感或者DME復發需要多次注射藥物，對患者造成嚴重的負擔[3]。炎癥在DME病程中起到重要作用。玻璃體腔內注射皮質類固醇可以阻止VEGF和其他炎癥介質的產生，抑制白細胞聚集，增強血管內皮細胞緊密連接的屏障功能。地塞米松玻璃體內植入劑(dexamethasone intravitreal implant，DEX)是一種可生物降解的緩釋植入物，用于治療靜脈阻塞、非感染性葡萄膜炎等各種原因繼發的黃斑水腫。2014年FDA和大多數歐洲國家批準DEX治療DME[4]。本研究主要探索DEX治療頑固性DME的療效及安全性。

1對象和方法

1.1對象回顧性研究。收集2019-06/2020-01于鄭州市第二人民醫院確診為頑固性DME的患者30例30眼。納入標準：(1)2型糖尿病患者，血糖、血壓控制良好，空腹血糖≤8.0mmol/L，糖化血紅蛋白≤7.0%，血壓≤150/90mmHg。(2)經眼底鏡檢查、OCT和眼底血管造影確診的頑固性DME患者：至少連續3次接受抗VEGF治療，黃斑水腫未減輕或加重者。(3)DEX治療在最后1次抗VEGF治療至少4wk之后。排除標準：(1)患有全身嚴重疾病。(2)合并其他眼病史，如青光眼、視網膜脫離、視網膜靜脈阻塞、黃斑裂孔等。(3)屈光間質明顯混濁影響眼底檢查。(4)既往行內眼手術史者。本研究經本院倫理委員會審批通過，家屬及患者均獲知情并簽署知情同意書。

1.2方法手術前3d局部應用左氧氟沙星滴眼液，每天4次。術前復方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，鹽酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，按常規內眼手術操作流程消毒鋪巾，5g/L聚維酮碘溶液和20mL生理鹽水沖洗結膜囊。于角膜緣后3.5～4.0mm進針，注入0.70mg DEX，無菌棉簽按壓穿刺口，涂妥布霉素地塞米松眼膏包眼。治療后隨訪6mo，所有患者均接受最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、眼壓、裂隙燈、眼底及OCT檢查。記錄所有患者治療前后BCVA、眼壓、黃斑中心凹厚度(central retinal thickness，CMT)以及既往抗VEGF注射次數、晶狀體狀態、是否需要抗青光眼治療等情況。BCVA使用國際標準對數視力表，換算LogMAR記錄并統計分析。

2結果

2.1納入患者臨床資料納入患者30例30眼，其中男17眼，女13眼。年齡43～75(平均54.63±6.34)歲。既往接受抗VEGF藥物治療頻率為5～9(平均6.7±1.5)次。根據黃斑水腫類型分為兩組，彌散性DME 16眼，其中男9眼，女7眼，年齡44～75(平均54.18±6.19)歲，既往接受抗VEGF藥物治療頻率為5～9(平均6.6±1.5)次；黃斑囊樣水腫14眼，其中男8眼，女6眼，年齡43～70(平均54.79±8.75)歲，既往接受抗VEGF藥物治療頻率為6～9(平均6.8±0.9)次。

2.2治療前后BCVA比較治療前后BCVA比較差異有統計學意義(F=8.385，P<0.01)。治療后1、2、3、4、6mo BCVA均較治療前顯著提高，差異均有統計學意義(t1mo=2.245，t2mo=4.954，t3mo=4.832，t4mo=5.293，t6mo=3.873，均P<0.05)，見表1。治療6mo后，兩種類型DME患者BCVA分別均較治療前提高，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 DEX治療前后BCVA和CMT比較

表2 不同類型DME治療前后BCVA和CMT比較

2.3治療前后CMT比較治療前后CMT比較差異有統計學意義(F=9.267,P<0.01)。治療后1、2、3、4、6mo CMT均較治療前顯著下降，差異均有統計學意義(t1mo=3.594，t2mo=5.439，t3mo=5.027，t4mo=4.352，t6mo=4.546，均P<0.05)，見表1。治療6mo后，兩種類型DME患者CMT分別均較治療前降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.4治療后隨訪情況用藥后2mo BCVA和CMT臨床效果達到最佳，部分患者病情反復，再次出現視力下降及黃斑水腫加重，4眼于術后3mo、5眼于術后4mo及2眼于術后6mo再次注射DEX。

2.5治療后并發癥情況DEX治療后2mo內4眼出現高眼壓(≥22mmHg)，應用降眼壓藥物后，眼壓均控制在正常范圍內。DEX治療后6mo，1眼出現白內障加重(C2N1P1→C3N1P1)，患者BCVA無明顯改變，CMT明顯下降。隨訪的6mo中未發生眼內炎、視網膜脫離等并發癥。

3討論

DME是工齡人群(20～65歲)和老年人視力下降的主要原因之一，據統計約20%糖尿病視網膜病變患者患有DME[5]。DME是一種多因子疾病，多種炎癥因子及VEGF參與病理過程，造成視網膜內皮損傷、毛細血管基底膜增厚、細胞外基質成分沉積和視網膜微血管損傷。繼而引起血-視網膜屏障破壞，細胞外液在黃斑區積聚[6]。目前對DME的治療仍存在爭議，自1970年，激光是治療DME的主要方法，盡管這種治療在保護視力方面有效，但在恢復失去的視力方面效果有限。隨著對DME疾病的認知發展，對致病因子的靶向治療應用于臨床，RESOLVE、RISE/RIDE及READ-2等研究證實了雷珠單抗治療DME的有效性。玻璃體腔注射抗VEGF藥物，包括阿柏西普、雷珠單抗及貝伐單抗等，已成為DME的首選治療方法。但是并非所有患者都對抗VEGF藥物反應良好，且因反復注射患者依從性不高[7-10]。

糖皮質激素在DME治療中發揮重要作用：(1)可以通過抑制VEGF等促血管生成因子的產生而減少視網膜新生血管；(2)糖皮質激素可以通過增加緊密連接蛋白表達，減少視網膜色素上皮細胞中氧化應激誘導的緊密連接蛋白破壞，維持血視網膜屏障的完整性[11]。此外，糖皮質激素還通過其對控制視網膜Müller細胞上視網膜液體運動的兩大主要通道跨細胞水通道-4(AQP4)和鉀通道的作用促進視網膜液體的清除[12]。

DEX由聚乳酸羥基乙酸可生物降解共聚物中的微細地塞米松(0.7mg)組成，該共聚物在大約6mo的時間內緩慢釋放藥物到玻璃體中[13]。Boyer等[4]發現DEX顯著改善DME患者的長期視力和CMT，并且證實了DEX優于其他糖皮質激素的安全性。Mastropasqua等[14]研究發現與雷珠單抗相比，DEX對初始DME患者提高BCVA更顯著。與既往關于DEX的研究相一致，本研究中DEX對DME治療具有安全性和有效性。本研究發現，注射后1、2、3、4、6mo 后BCVA從基線0.86±0.47分別改善到0.57±0.53、0.42±0.48、0.43±0.26、0.45±0.66、0.51±0.37，CMT由495.64±107.23μm分別下降至412.57±74.55、370.21±23.83、371.53±52.66、373.28±68.49、389.35±95.61μm，差異均有統計學意義(P>0.05)。動物實驗發現，猴子玻璃體及視網膜中地塞米松含量在注射DEX 2mo后維持高濃度穩定水平，在第3mo急劇下降[15]。一些臨床研究指出DEX注射后1～3mo達到峰值，在4～6mo開始下降。預計注射后3mo可重復注射[16-18]。本研究中我們也發現DEX用藥后2mo臨床效果達到最大值，同樣也出現部分患者病情反復，4眼于術后3mo、5眼于術后4mo及2眼于術后6mo，再次注射DEX。

糖皮質激素治療的常見并發癥是眼壓升高和白內障的形成及發展。在Boyer等[4]的Ⅲ期臨床試驗中，DEX治療組約29.7%患者出現眼壓升高(≥25mmHg)，大多數患者僅需要降低眼壓藥物或者觀察，僅有7例(1.0%)需要青光眼手術或激光治療。本研究中DEX治療后2mo內4眼出現高眼壓(≥22mmHg)，應用降眼壓藥物后，眼壓均控制在正常范圍內。我們發現白內障患者DEX治療后沒有顯示與解剖學特征相匹配的功能改善，這與DEX加快白內障病程有關。因而對于高眼壓及晶狀體透明的年輕患者，DEX需謹慎應用。

考慮到DME的臨床試驗結果和病理生理學，DEX可以作為抗VEGF耐藥患者、人工晶狀體眼以及不能耐受多次注射患者的首選用藥。我們的研究仍有局限性：(1)樣本量不夠大，可能導致結果及其統計學顯著性不足；(2)藥物臨床觀察時間較短，可能低估了藥物引起的不良反應；(3)既往使用不同抗VEGF治療方案也應該納入思考范圍。隨著DEX在臨床上的廣泛應用，今后的工作中我們將加大樣本量，延長觀察時間，進一步驗證DEX治療的安全性和有效性。