飛秒激光微小切口基質透鏡取出術基質切削可預測性研究

李躍祖，梁 剛，李 俊，胡竹林

0引言

角膜屈光手術通過對角膜基質切削達到矯正屈光度的目的，術前對切削量的預測將直接影響手術的精確性和安全性。既往對各類準分子激光手術的研究顯示，無論是表層、板層刀制瓣或者飛秒激光制瓣的準分子激光磨鑲術，手術實際切削量與術前預測切削量存在一定誤差，且各類激光設備切削精準性也不盡相同，不同研究機構的各類手術方式得出的觀察結果亦有不同[1]，在手術設備、手術方式的選擇也因更加精確[2]。

飛秒激光微小切口基質透鏡取出術(small incision lenticule extraction, SMILE)全程采用飛秒激光完成，在角膜基質層間制作相應厚度的基質透鏡，并通過角膜微小切口“一片式”完整取出基質透鏡即完成手術[3]，關于SMILE切削精確性和預測性的研究一直是臨床中的熱點。湯勇等[4]2014年的文章表示，SMILE對于基質透鏡實際切削量與術前預期切削深度基本一致，并且可預測性優于包括準分子原位角膜磨鑲術(laser-assisted laserinsitukeratomileusis, LASIK)、準分子激光前彈力層下角膜磨鑲術(sub-bowman’s keratomileusis, SBK)、飛秒激光準分子激光原位磨鑲術(femtosecond laser-assisted laserinsitukeratomileusis, FS-LASIK)在內的其他角膜屈光手術術式。然而不同的聲音更多一些：Luft等[5]對21例42眼SMILE手術后1a的隨訪觀察顯示實際切削深度低于預計深度，徐雯等[6]對69例138眼SMILE手術后1wk的隨訪觀察也得到了同樣的結果；Wang等[7]觀察顯示中、高及超高度近視SMILE患者術后角膜基質的實際切削量均小于術前預測量，上述幾項研究采用的設備均為光學相干斷層掃描儀(optical coherence tomography, OCT)，所得到的切削誤差量不盡相同。SMILE的手術設計在臨床中并非一塵不變，本中心通過總結分析，于2017年開始對SMILE的Nomogram進行了調整[8]，本次觀察亦是通過總結臨床實踐，希望對更完善的Nomogram提供數據參考，同時針對之前研究病例數少、隨訪時間較短的問題進行優化，并且采用臨床中運用更為廣泛的Pentacam設備收集數據，旨在觀察SMILE術前基質預測切削量與實際切削量是否存在誤差，以提高手術精確性與有效性。

1對象和方法

1.1對象前瞻性研究。選取2019-01/07在云南省第二人民醫院眼科屈光中心行SMILE的患者113例220眼為研究對象。納入標準：(1)年齡≥18歲，屈光狀態穩定2a以上(變化≤-0.50D)；(2)-1.00D≤球鏡度≤-9.00D，散光≤1.50D；(3)角膜最薄點厚度≥450μm；(4)最佳矯正視力≥0.8；(5)軟性角膜接觸鏡停戴2wk以上、硬性角膜接觸鏡停戴4wk以上、角膜塑形鏡停戴3mo以上。排除標準：(1)全身系統疾病；(2)眼部屈光不正以外其他眼病；(3)眼部手術外傷史患者；(4)妊娠及哺乳者。本研究通過云南大學附屬醫院倫理委員會論證，所有患者均自愿接受SMILE術并對擬行手術方式充分了解，并簽署書面手術知情同意書。

1.2方法

1.2.1常規檢查電腦驗光、綜合驗光儀驗光、眼壓、等值球鏡度(spherical equivalents, SE)、散瞳驗光、裂隙燈眼前段檢查、散瞳眼底檢查。

1.2.2眼前節分析系統檢查采用Pentacam設備。于暗室環境中，被檢者雙眼盡量睜大注視前方閃爍的藍色指示燈，檢查者使用操縱桿，根據屏幕顯示的箭頭方向對圖像進行調整和對焦，每次對焦完畢自動開始掃描。Seheimpflug攝像機在2s內完成360°的旋轉掃描獲得數據點，然后生成完整的眼前節三維圖像。測量時最佳擬合球面(best fit sphere，BFS)直徑設定8mm，每眼進行3次重復測量，選取成像質量>95%、重復性較好、分析直徑>9mm的測量結果，收集其中角膜前表面曲率數據、前表面球面性(E值)數據、角膜最薄點數據。

1.2.3接觸式A超角膜中央厚度檢測對入選對象隨機抽取102眼于術前及3mo進行角膜中央厚度(central corneal thickness, CCT)檢測。在小瞳孔下，常規檢查除散瞳檢查部分之后進行。患者眼表滴入一滴鹽酸奧布卡因滴眼液局部浸潤麻醉，75%無水乙醇消毒探頭，無菌棉簽擦拭干殘留消毒液。囑患者目視正前方并固定眼位，檢查探頭垂直輕接觸角膜中心位置，避免壓陷角膜。每眼進行8次，取最小值為最終數據。

1.2.4手術方式以VisuMax飛秒激光系統完成所有SMILE手術，術前1～3d至少滴用0.5%左氧氟沙星滴眼液。角膜帽厚度設定為120μm，光學區直徑設定6.0～6.5mm，角膜帽邊緣90°方向制作2mm切口，側切角為110°。術前于眼表滴入鹽酸奧布卡因表面麻醉劑，常規消毒鋪無菌孔巾，置入開瞼器，囑患者注視上方固視燈，調整對位后負壓吸引環吸引角膜，飛秒激光開始基質透鏡及角膜側切口制作，飛秒激光切削過程完成后，負壓吸引環自動關閉吸引，手術醫生顯微鏡下用合適手術器械分離透鏡，從側切口取出透鏡后詳細檢查完整性，適當沖洗，拭干并檢查角膜情況后術畢。詳細操作方式參考SMILE術2016年專家共識進行[9]。所有手術均由同一經驗豐富臨床醫師完成。

1.2.5術后用藥手術結束后于手術室中滴入妥布霉素地塞米松滴眼液，硬質透明眼罩包眼。術后第1d開始常規用藥，0.5%左氧氟沙星滴眼液、0.1%氟米龍滴眼液每天4次，共2wk，0.1%玻璃酸鈉滴眼液，每天4～6次，根據患者干眼情況調整用量，持續1～3mo。

1.2.6術后檢查于術后1、3mo復查時檢查患者裸眼視力、電腦驗光、SE、眼壓、Pentacam眼前節分析、CCT檢測，檢查方式同術前。術前術后檢查均由同一熟練檢查技師操作完成。

2結果

2.1一般資料本研究共收集220眼，患者年齡為18～45歲。患者術后1、3mo的SE、角膜前表面曲率、E值、眼壓均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.01)。術前最佳矯正視力(LogMAR)-0.079±0.03與術后1、3mo的裸眼視力-0.072±0.04、-0.073±0.04比較，差異無統計學意義(F=1.792，P=0.168)。術后1mo眼壓較術后3mo高0.5mmHg，術后1mo角膜前表面曲率較術后3mo小0.14D，差異有統計學意義(P<0.05)，其余幾項數據資料在術后1mo和3mo兩時間點組間比較差異無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 手術前后一般資料

2.2CCT 進行A超測量CCT的102眼病例結果顯示，術前A超CCT檢測與Pentacam角膜最薄點數值分別為540.28±23.94、541.98±23.75μm，差異無統計學意義(t=-1.877,P=0.063)，Bland-Altman分析見圖1，4.9%(5/102)點在95%一致性界限之外，一致性較好；術后3mo A超CCT檢測與Pentacam角膜最薄點數值分別為451.66±26.48、451.70±27.01μm，差異無統計學意義(t=-0.047,P=0.963)，Bland-Altman分析見圖2，3.9%(4/102)點在95%CI之外，一致性較好。顯示術前及術后用兩種方式所得角膜最薄點數值具有良好一致性。全體對象Pentacam角膜最薄點厚度為539.54±25.75μm，術后1、3mo分別為450.65±30.11、454.60±29.40μm，見表2。

圖1 術前A超測厚儀CCT值與Pentacam最薄點厚度值的Bland-Altman散點圖。

圖2 術后3mo A超測厚儀CCT值與Pentacam最薄點厚度值的Bland-Altman散點圖。

2.3切削量兩種角膜厚度檢測方法具有良好的一致性，為統一數據來源，保證研究可靠性，故本次研究切削量采用Pentacam眼前節分析系統中角膜最薄點厚度數據作為研究對象。術前預計切削量為SMILE設備預設量101.36±18.91μm；實際切削量為SMILE透鏡最大厚度即術前角膜最薄點與術后角膜最薄點的差值。根據術后Pentacam檢查中角膜最薄點厚度結果計算得出，術后1mo實際切削量為88.89±18.69μm，術后3mo實際切削量為84.95±18.64μm，與術前預計量比較差異均有統計學意義(P<0.05)。術后1、3mo時切削量與術前預計誤差量分別為12.59±9.78、16.50±9.21μm。術后1mo實際切削量、切削誤差與術后3mo比較差異均有統計學意義(均P<0.01)，見表2、3。

表2 手術前后角膜最薄點厚度和實際切削量的比較

表3 術后不同時間點切削誤差量比較

圖4 術后3mo時切削誤差量與術前SE相關性散點圖。

2.4相關性分析

2.4.1誤差量與術前資料相關性術后1、3mo時手術切削誤差量與術前資料包括年齡、SE、角膜最薄點厚度、角膜前表面曲率、E值、眼壓的相關性分析可見，切削誤差量均只與術前SE具有相關性(r=0.299，P<0.01；r=0.305，P<0.01)，與其他術前資料參數均無相關性，見表4。

由于研究對象屈光不正均為近視及近視散光，屈光度表示方法為“﹣”，為避免統計過程中數學運算符號規則對數據的影響，在相關性分析中，將術前等值球鏡數值做絕對值處理，即去除運算符號后，數值越大表示屈光度數越高。

對術后1、3mo切削誤差量與術前SE進行線性回歸分析，顯示兩時間點切削誤差量與術前SE呈正相關性，但相關性在兩時間點不同，回歸方程存在差異，見圖3、4。

2.4.2切削誤差量與術后SE相關性術后1、3mo SE與同時間點切削誤差量具有相關性(r=-0.275,P<0.01；r=-0.306,P<0.01)。隨著術后切削量誤差增加，術后SE向負鏡度偏移，但整體范圍較為集中，術后1mo時95%CI位于-1.25～0.88D，術后3mo時95%CI位于-1.13～0.63D，見圖5、6。

圖5 術后1mo時切削誤差量與術后SE相關性散點圖。

3討論

SMILE矯正近視、散光的有效性在過去幾年的臨床觀察中得到充分證實，術后1～5a的多項長期隨訪調查顯示手術從視覺效果到患者滿意程度方面都有較好的反饋[10-12]。既往對于SMILE有效性、安全性的研究往往基于對手術前后視力效果的觀察，手術效果的預測性也多基于對手術前后屈光度的觀察。在取得良好術后視覺效果時候，對術前基質切削的預測量沒有給予足夠的重視，而術前基質切削預測量準確與否恰恰是手術精確性的重要評價標準，也是手術安全性的重要保證[13]。

首先，SMILE對近視、散光矯正的效果在本次研究中得到驗證，術后達到目標視力，SE及前表面球面系數的變化符合預期效果，并且在術后1、3mo時沒有發生顯著改變，顯示了手術具有較好的穩定性，與之前相關研究報道相符[12]。術后角膜厚度減小，造成的眼壓測量值下降程度與預期相符，雖然術后兩時間點眼壓和角膜平均曲率存在差異，但差異平均值較小，且差異未對其余統計分析造成影響，考慮與術后初期激素用藥有關[14]。正是基于手術的有效性和穩定性，才保證了本次研究其他相關參數研究的可靠性。

其次，本研究發現SMILE術后基質透鏡實際切削量低于術前預測切削量，切削誤差在術后1、3mo時分別為12.59±9.78、16.50±9.21μm，兩時間點間比較切削誤差量存在差異。此結果與湯勇等[4]的觀察不符，其觀察到SMILE的實際切削量與預計切削量基本一致。但本次結果與Luft等[5]和徐雯等[6]的研究結果相似，均反映出SMILE實際切削量小于術前預計切削量，其中Luft等[5]的研究中切削誤差為18.7±5.7μm，徐雯等[6]的研究中切削誤差為20.55±8.51μm，兩項研究的切削誤差量不相同，且均高于本次研究結果。Luft等[5]的結果數據來源于SMILE術后1a的檢查，由于術后角膜基質重塑及角膜上皮增生，可能是造成與本研究差異的主要原因，在Luft等[15]的另外一項研究中顯示，SMILE術后患者與正常人的上皮厚度比較，SMILE后角膜中央上皮厚度平均大6μm。Yu等[16]研究發現SMILE術后角膜上皮明顯增生，中央區域增厚最大，且上皮代償增厚程度與殘余散光呈正相關。Ryu等[17]的研究顯示，SMILE術后3mo時，角膜中央2mm上皮增厚3.0μm，旁中心2～5mm范圍內上皮增厚4.2mm。上皮的增厚對角膜厚度檢測的影響也反映在本次研究的其他幾項結果中，術后3mo的角膜厚度454.60±29.40μm高于術后1mo 450.65±30.11μm，兩時間點4μm的差值與上述研究中上皮增生量較為接近，證明本次研究中上皮增生的存在，并對研究結果產生了影響。而在徐雯等[6]的研究中，為了避免類似的干擾，她們采用了SMILE術后1wk的檢查結果進行分析，然而在術后早期，由于手術的愈合反應過程及基質水腫的影響，可能同樣會對研究結果造成影響。此外SMILE在基質透鏡制作中，對膠原纖維結構的破壞，可能導致膠原纖維張力松解，中央基質擴張，基質發生結構重構，尤其對于高度數矯正患者，角膜基質組織切削得更多，角膜滯后量、角膜阻力因子的變化將更加明顯[18]。這是術后各時間點均對切削誤差造成影響的另外一個因素。

同時，本次研究還發現切削誤差量僅與術前SE呈正相關，隨著手術需矯正屈光度的增大，切削誤差量亦增大(圖3、4)。在Luft等[5]的觀察中同樣得到誤差與基質透鏡厚度相關的結論，由于高度屈光度的矯正即表明需要制作更厚的基質透鏡，因此本次研究結論也與之相符。Wang等[7]對不同屈光度的SMILE手術對象的觀察顯示，術后角膜基質的實際切削量均小于術前預測，中度近視、高度近視、超高度近視的誤差量分別為9.7±6.4、12.3±8.8、17.9±6.9μm，也反映出隨著屈光度的增大，產生了更大的切削誤差。由于飛秒激光制作角膜帽具有良好的精確性[19]，并且切削誤差是隨著切削最大深度的增加而增加，故推測誤差產生于基質透鏡的制作有直接關系。從激光的光學特性出發，由于飛秒激光是以光爆破的原理作用于角膜組織，使其產生二氧化碳和水混合的微小氣泡，通過氣泡的聯合，達到層間分離的效果，在這一過程中，形成的不透明氣泡層可能會對飛秒激光在角膜不同層次的切割造成干擾[20]，同時，上下兩層進行的兩個切割可能造成誤差的疊加。此外，術前表面麻醉劑的使用，以及激光制作透鏡過程中，角膜組織發生的水腫，一定程度上將影響角膜的密度，從而對激光的定位和能量造成干擾。

另外，本次研究還發現隨著誤差量的增大，術后屈光度逐漸向負度數偏移，目標屈光度尚欠理想，但偏移量在±1.00D之間，未發生明顯的欠矯，并且術后均達到了目標視力，說明術前SMILE手術的Nomogram調整取得了良好的效果，與切削誤差相關的術后屈光度并未對目標視力造成明顯干擾。在Liang等[8]的研究中，優化的Nomogram調整雖然對術后視力無明顯改變，卻使術后目標屈光度更加理想，本次研究也證實了這一觀點。由于目前關于SMILE手術的Nomogram并無完全統一定量標準，根據設備運行情況、臨床醫師手術習慣等，可能做出不同的調整，參照準分子激光Nomogram的調整研究可以看出，合理的調整可以得到更優質的臨床效果，但Nomogram的相關因素包括患者的眼壓、度數、年齡、角膜狀態等。本次研究資料來源于相對恒定的時間，并且由同一手術醫師完成手術，故研究結果提示雖然在現行Nomogram的運行基礎上，取得了良好的手術效果，仍需對不同患者進行個性化調整，尤其對于較高度數屈光不正的患者，未來將以本次研究為基礎對其調整的內容和程度進行深入探討。

最后，關于對本次研究中切削誤差造成影響的其他固有因素可能還包括檢查測量因素、環境因素等。由于目前難以對離體角膜基質透鏡進行準確測量，故本次研究尤其注重手術前后角膜厚度的測量。本次研究采用了接觸式A超與Pentacam兩種檢查設備對手術前后角膜厚度進行測量，分析了兩種設備對角膜厚度的檢查，力求盡量避免設備測量誤差對結果造成干擾，結果顯示兩種設備檢查結果具有良好的一致性，與之前臨床觀察研究結果一致[21]。然而也有學者認為，術后檢查設備的測量誤差是造成術前預測切削量與實際切削量不一致的原因，Reinstein等[22]采用Artemis三維超高頻超聲檢測儀對SMILE的觀察顯示，實際切削量小于預測切削量8μm，其原因可能主要手術前后檢測設備對齊中心不一致所致。

云南地區地處高海拔區域，環境具有空氣中氧含量相對較低、紫外線強、氣壓低等特點，角膜組織的氧含量、術后淚膜改變以及角膜愈合過程均可能因不同環境因素而產生差異。既往對高海拔區域準分子激光近視治療的報導，低氣壓可能導致負壓環不能形成較高吸引力量，引起角膜瓣并發癥增高，顯示高海拔地區屈光手術具有獨特的特點[23]。究竟是環境因素對角膜組織的影響造成切削誤差，還是環境因素對手術過程中操作及設備產生干擾需要更全面的研究來驗證，高海拔區域SMILE的獨特性具有一定的臨床意義，需要進一步觀察。

綜上所述，SMILE術后角膜基質實際切削量與術前預測切削量存在一定誤差，誤差與術前屈光度具有顯著相關性，并且此誤差對術后的屈光度同樣造成影響，提示在臨床工作中應該充分考慮切削誤差的存在，以治療的精確性和有效性。雖然在本次觀察的時間內目標視力未產生顯著影響，但術后更長時間的觀察，值得臨床給予更多的重視。