CSF1R基因突變致遺傳性彌漫性球體細(xì)胞腦白質(zhì)腦病1例報(bào)告

馬偉鋒， 張彌蘭， 張 濤， 蔣玙姝， 張夢歌， 賈琳琳， 周珂珂， 賈亞珍， 金 珂， 王曉娟， 陳 敬， 趙真珍， 李 瑋

遺傳性彌漫性球體細(xì)胞腦白質(zhì)腦病(hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids，HDLS)是一種罕見的成人發(fā)病的常染色體顯性遺傳腦白質(zhì)病，外顯率較高，臨床以運(yùn)動障礙、進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和精神行為異常為主要表現(xiàn)[1]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，集落刺激因子1受體(colony-stimulating factor 1 receptor，CSF1R)基因是目前確定的唯一致病基因[2]。現(xiàn)將我院首診的1 例 HDLS 報(bào)告如下，以增加臨床醫(yī)生對本病的認(rèn)識。

1 臨床資料

1.1 發(fā)病情況 先證者：男性，48歲，主因“肢體麻木1 y余，肢體無力伴智能減退10 m，加重4 m”于2020年1月6日收入河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。現(xiàn)病史：入院1 y余前出現(xiàn)左側(cè)肢體麻木，以肘關(guān)節(jié)以遠(yuǎn)、膝關(guān)節(jié)以遠(yuǎn)明顯，有壓迫感、針刺感，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行頭部MRI檢查后診斷為“腦梗死”，具體治療不詳，癥狀無好轉(zhuǎn)；10 m前出現(xiàn)左側(cè)肢體無力，上肢持物費(fèi)力，行走拖步，并出現(xiàn)性格改變、智能減退，表現(xiàn)為強(qiáng)哭強(qiáng)笑，易發(fā)脾氣，容易忘記剛發(fā)生的事情，計(jì)算能力下降，伴頭暈、頭昏，偶有小便失禁；4 m前左側(cè)肢體無力較前稍加重，伴言語不利、吞咽困難、咽喉部堵塞感；3 m前行走時(shí)向前摔倒1次，后出現(xiàn)左上肢不自主抖動，自己不能控制姿勢，就診于我院，行頭部MRI(見圖1)，示頸椎、胸椎磁共振無明顯異常，診斷為“腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變、多發(fā)性硬化待排”，2020年1月6日來我院復(fù)查。發(fā)病來神志清，精神欠佳，飲食差，睡眠正常，大小便正常，體重?zé)o明顯變化。

圖1 頭部MRI(2019年9月20日)A～F：顯示胼胝體、雙側(cè)放射冠、基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)腦室旁白質(zhì)、雙側(cè)額頂葉皮質(zhì)下及雙側(cè)半卵圓中心斑片狀、斑點(diǎn)狀異常信號，T1WI(A)呈低信號，T2WI(B)及T2-FALIR(C、D)呈高信號，DWI(E)呈等或稍高信號，矢狀位(F)顯示胼胝體體積縮小

1.2 既往史、個(gè)人史及家族史 3 m前發(fā)現(xiàn)乙肝小三陽，口服抗病毒藥物治療；無高血壓、糖尿病及冠心病病史，無手術(shù)、外傷史。無化學(xué)、放射性和有毒物質(zhì)接觸史。吸煙史30 y，每天20支；飲酒史10 y，每次100 ml，已戒酒20 y。父母、姐妹及子女均體鍵，家族中無類似病史，無其他遺傳病史。

1.3 體格檢查 體溫36.2 ℃，脈搏78 次/min，呼吸19 次/min，血壓128/86 mmHg，(1 mmHg=0.133 kPa)。心肺腹檢查無異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，精神差，記憶力、計(jì)算力減退，輕度構(gòu)音障礙，雙側(cè)咽反射遲鈍，余顱神經(jīng)(-)。左下肢肌容積減少，左側(cè)肢體肌力4級，右側(cè)肢體肌力5級，肌張力正常，四肢腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)踝陣攣陽性，雙側(cè)Hoffman征陽性，雙側(cè)Babinski征陽性。左側(cè)指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，左手輪替試驗(yàn)笨拙，左上肢意向性震顫，右側(cè)共濟(jì)運(yùn)動協(xié)調(diào)。跛行步態(tài)，向左偏斜。左側(cè)淺感覺減退，深感覺正常，右側(cè)肢體深淺感覺正常；腦膜刺激征陰性。

1.4 輔助檢查 乙肝五項(xiàng)：乙肝病毒表面抗原(HBsAg)陽性，乙肝病毒表面抗體(HBsAb)陰性，乙肝病毒e抗原(HBeAg)陰性，乙肝病毒e抗體(HBeAb)陽性。血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂、血糖、電解質(zhì)、心肌酶譜、同型半胱氨酸、凝血功能、D-二聚體、葉酸、維生素B12、甲狀腺功能三項(xiàng)、風(fēng)濕三項(xiàng)、免疫全套、腫瘤標(biāo)志物、ANCA、ANA及ENA化驗(yàn)無異常。腰椎穿刺術(shù)：腦脊液壓力30 mmH2O，壓頸后60 mmH2O，腦脊液常規(guī)、生化正常，細(xì)胞學(xué)、IgG型-副腫瘤抗體(抗-CV2、抗-PNMA2、抗-Ri、抗-Hu)、寡克隆條帶、IGM型-神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜、TAM血清腫瘤相關(guān)物質(zhì)檢測、水通道蛋白4(AQP4)抗體及自身免疫性腦炎(NMDAR、LGI1)抗體均陰性。頭部MRI顯示(見圖2)：胼胝體、雙側(cè)放射冠、基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)腦室旁白質(zhì)、雙側(cè)額頂葉皮質(zhì)下及雙側(cè)半卵圓中心斑片狀、斑點(diǎn)狀異常信號。頸椎、胸椎磁共振提示髓內(nèi)未見明顯異常。神經(jīng)測評：簡易智力量表評分21分，缺血指數(shù)量表3分，Rosen指數(shù)2分。Hamilton抑郁量表：22分；吞咽障礙篩查：EAT-10評分：5分，反復(fù)唾液試驗(yàn)不通過，洼田飲水試驗(yàn)Ⅱ級。腦電圖未見明顯異常。腦白質(zhì)病相關(guān)基因檢測(北京金準(zhǔn)基因科技有限責(zé)任公司，2020年2月15日，見圖3)示該患者在第5號染色體CSF1R基因第18號外顯子區(qū)域(chr5：149435843)存在一處雜合突變：c. 2381T>C(胸腺嘧啶>胞嘧啶)，導(dǎo)致氨基酸改變p. I794T(異亮氨酸>蘇氨酸)。后期對其家屬進(jìn)行基因檢測驗(yàn)證，顯示其妹妹及兒子存在相同的雜合突變(見圖4、圖5)，先證者父親未見此突變，其母親由于特殊原因未進(jìn)行基因檢測，并繪制遺傳家系圖(見圖6)。

圖2 頭部MRI(A：2019年2月7日 B：2020年1月7日 C：2020年7月14日)A～C：顯示雙側(cè)腦室旁白質(zhì)DWI呈等或稍高信號

圖3 先證者(Ⅱ2)在第5號染色體CSF1R基因第18號外顯子區(qū)域(chr5：149435843)存在一處雜合突變：c. 2381T>C(胸腺嘧啶>胞嘧啶)

圖4 先證者妹妹(Ⅱ4)CSF1R基因c. 2381T>C chr5：149435843雜合突變

圖5 先證者兒子(Ⅲ2)CSF1R基因c. 2381T>C chr5：149435843雜合突變

圖6 HDLS患者家系圖

1.5 診斷、治療經(jīng)過及病情轉(zhuǎn)歸 2019年9月18日就診于我院神經(jīng)內(nèi)科，給予阿司匹林片抗血小板聚集、瑞舒伐他汀鈣片降脂穩(wěn)定斑塊、丁苯酞改善循環(huán)、甲鈷胺營養(yǎng)神經(jīng)、天智顆粒及美金剛片改善智能、氟西汀片調(diào)節(jié)情緒、多巴絲肼片改善運(yùn)動癥狀、“甲潑尼龍琥珀酸鈉 500 mg qd 5 d”以及補(bǔ)鉀補(bǔ)鈣護(hù)胃等對癥支持治療。住院14 d后出院，患者頭暈較前好轉(zhuǎn)，仍有肢體麻木無力。2020年1月6日復(fù)查，經(jīng)腦白質(zhì)病基因檢測結(jié)果回示，最終確診為：遺傳性彌漫性球體細(xì)胞腦白質(zhì)腦病。2020年7月左側(cè)肢體無力加重，行走需攙扶。后續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)患者于2021年1月出現(xiàn)吞咽困難加重，小便失禁，在上述治療的基礎(chǔ)上添加鹽酸甲氯酚酯膠囊改善小便障礙及增稠劑改善吞咽功能治療。

2 討 論

HDLS是一種罕見的常染色體顯性遺傳性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦白質(zhì)腦病，屬于神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。瑞典醫(yī)生Axelsson于1984 年首次報(bào)道該疾病，HDLS臨床表現(xiàn)多樣，包括人格改變、認(rèn)知障礙及帕金森綜合征等[1]。2011年Rademakers等確定位于5q32染色體的CSF1R基因?yàn)樵摬≈虏』颍?2個(gè)外顯子，其編碼的CSF1R蛋白為含972個(gè)氨基酸的多肽，是Ⅲ型酪氨酸激酶受體，屬于血小板衍生生長因子受體家族，主要影響單核巨噬細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增值和分化[2]。目前有研究表明，CSF1R是小膠質(zhì)細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，通過斑馬魚的實(shí)驗(yàn)，證明了CSF1R主要調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的密度，而小膠質(zhì)細(xì)胞的早期丟失可能加速了HDLS的發(fā)病[3]。HDLS最重要的病理特點(diǎn)是腦白質(zhì)病變，在半卵圓中心和腦室周圍白質(zhì)廣泛受累，主要表現(xiàn)為髓鞘的疏松及空泡化、有髓鞘纖維丟失、神經(jīng)膠質(zhì)增生、富脂蛋白的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活化，其中球索軸樣變是其特征性的病理改變[4，5]。

HDLS以常染色體顯性遺傳多見，但仍有36%的HDLS病例是明顯的散發(fā)性病例。本例患者的父親無雜合基因突變，母親由于其他原因沒有進(jìn)行基因檢測，其妹妹和兒子均出現(xiàn)相同的雜合突變。目前其他家屬均未出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀，但對其仍應(yīng)定期隨訪。因此，這些零星病例是否反映了表型不完全或不外露，或者是由CSF1R基因的從頭突變引起的，目前尚不清楚。

HDLS患者發(fā)病年齡從10歲到71歲不等，平均發(fā)病年齡為43歲[6]。最常見的臨床特征是認(rèn)知障礙，其次是精神癥狀、帕金森綜合征、步態(tài)障礙和吞咽困難。其臨床表現(xiàn)主要分為兩組癥狀：神經(jīng)精神癥狀和運(yùn)動癥狀。神經(jīng)精神癥狀包括進(jìn)行性認(rèn)知功能下降、抑郁、冷漠、焦慮和其他行為或性格改變。運(yùn)動癥狀包括錐體外系癥狀、肢體無力、構(gòu)音障礙、吞咽困難和共濟(jì)失調(diào)等[2]。本例患者以肢體麻木無力起病，逐漸出現(xiàn)記憶力減退、性格改變、震顫及共濟(jì)失調(diào)等癥狀，符合既往HDLS的相關(guān)報(bào)道病例特征。HDLS常見影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)不對稱性深部和皮質(zhì)下白質(zhì)受累，主要位于額葉、額頂葉、半卵圓中心、腦室周圍、胼胝體或皮質(zhì)脊髓束等部位，一般皮質(zhì)下U型纖維、腦干和小腦皮質(zhì)無明顯異常信號[7，8]。典型的MRI表現(xiàn)是持續(xù)進(jìn)展的DWI白質(zhì)高信號和胼胝體萎縮。矢狀位DWI沿大腦皮質(zhì)的軸突纖維顯示出線性高強(qiáng)度信號，在側(cè)腦室前角周圍的深部腦白質(zhì)中可見皮質(zhì)下鈣化提示有髓纖維脫髓鞘、壞死和神經(jīng)膠質(zhì)增生[9]。本例患者頭部MRI顯示明顯的胼胝體萎縮、雙側(cè)腦室旁白質(zhì)、雙側(cè)額頂葉皮質(zhì)下及雙側(cè)半卵圓中心等部位斑片狀、斑點(diǎn)狀稍長T1稍長T2信號影，T2-FALIR呈高信號，DWI呈稍高信號，多次MRI隨訪雙側(cè)腦室后角旁腦白質(zhì)量明顯減少，胼胝體體積進(jìn)一步縮小，結(jié)合反復(fù)多次DWI持續(xù)腦白質(zhì)高信號(圖2)，符合以往報(bào)道HDLS的征象，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮HDLS的可能，影像學(xué)縱向評估對疾病的診斷也有很大幫助[10]。本病尚需與帕金森綜合征、多發(fā)性硬化、多種其他遺傳性腦白質(zhì)病變[11]或伴腦白質(zhì)病變的遺傳性腦小血管病[12]等相鑒別。Sundal等[13]報(bào)道的1例患者，表現(xiàn)為錐體束征、腦干和小腦癥狀，頭部MRI和腦脊液提示為多發(fā)性硬化，后期通過基因檢測發(fā)現(xiàn)先證者和其兄弟姐妹均攜帶相同的CSF1R突變。

目前，尚無針對該疾病的特定治療方法，疾病進(jìn)展后可能會逐漸失去運(yùn)動功能，導(dǎo)致臥床，最終死于肺部感染或其他繼發(fā)感染等并發(fā)癥[14]。國外報(bào)道異體造血干細(xì)胞移植治療HDLS患者可以維持病情的穩(wěn)定[15]，但在國內(nèi)目前未有此種治療方案，僅對癥治療。我們可更深入地研究HDLS的發(fā)病機(jī)制，以期找到特異性高的治療方法。

總而言之，由于HDLS發(fā)病年齡的不確定性，加之臨床癥狀的不典型和多樣性，造成臨床醫(yī)生對HDLS的誤診率偏高。在臨床工作中，對于青年起病，臨床癥狀和影像學(xué)檢查不能用其他疾病解釋的腦白質(zhì)病變，臨床醫(yī)生應(yīng)警惕遺傳性腦白質(zhì)病的可能性，盡早完善患者及家屬的基因檢測，必要時(shí)進(jìn)行產(chǎn)前基因檢測，以降低其后代患病風(fēng)險(xiǎn)。