前庭神經炎患者25羥維生素D和C反應蛋白水平的研究

李秀花， 孟 萌， 宋江曼， 田珊珊， 徐長波

前庭神經炎(Vestibular Neuritis，VN)是臨床上常見的外周性前庭疾病，表現為急性自發性眩暈持續24 h以上，朝向健側的水平-旋轉性自發眼震、甩頭試驗陽性、無聽力損失，無非前庭的神經病學病因[1]。它占頭暈門診的3.2%～9%，VN的發病率為3.5/100000～15.5/100000[2]。男女發病率基本一致，30～60歲多發，無明確的好發季節[3]。前庭神經炎的病因尚未完全清楚，越來越多的證據表明病毒感染后的炎癥反應在VN進展和病因中發揮重要作用[4～6]。這些促炎因子激活可導致血栓事件增加引起的前庭器官微血管灌注減少，并最終由于灌注減少和(或)梗死而導致前庭器官功能喪失[7]。C反應蛋白(C Reactive Protein，CRP)是肝臟合成的一種急性炎癥反應蛋白。據報道VN患者的CRP和纖維蛋白原水平明顯高于健康受試者[8]。維生素D(VitD)是一種脂溶性維生素，在調節炎癥和免疫過程中發揮重要作用[9，10]。近年來許學者研究指出血清中25·羥基維生素D更能準確的反映人體內維生素D的狀況，因此臨床中常將測定的血清25(OH)D水平作為評估人體維生素D狀況的主要指標[11]。前庭神經炎作為前庭系統的一種常見疾病，其發生是否和急性炎癥反應關聯，以及VN和維生素D缺乏是否有關，國內外鮮有報道，因此，我們開展了這項研究旨在通過對VN患者和健康對照者的血清25-羥基維生素D及CRP水平的比較分析，能對VN的病因、發病機制有更全面深入的認識。

1 資料和方法

1.1 研究對象 2019年3月至2020年8月中國航天科工集團七三一醫院神經內科病區收治的前庭神經炎患者46例，病程均在7 d以內。所有患者在初次就診時都進行了徹底的神經和耳科評估，包括耳內窺鏡檢查、聽力測量、前庭功能測試(雙溫實驗、視頻頭脈沖試驗)、頭核磁(MRI+DWI)。VN的診斷標準[12]如下：(1)急性眩暈發作，伴有惡心，嘔吐或姿勢不穩；(2)水平自發性眼球震顫方向朝向健側耳，視頻頭脈沖試驗證實存在前庭功能低下；(3)沒有聽力損失，耳鳴和任何其他神經系統癥狀；(4)小腦和腦干的磁共振影像正常。入組時排除下列病史患者：急慢性中耳炎、慢性頭暈、近3 m口服維生素D制劑的藥物，長期口服激素、感染性及風濕系統疾病。選取同期體檢的年齡和性別匹配的健康對照組66例。本研究經中國航天科工集團七三一醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 記錄患者年齡、性別、身高、體重、吸煙史、高血壓史、糖尿病史及用藥情況。入選者禁食12 h 后，次日清晨采集靜脈血15 ml，其中5 ml 用于測定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、C 反應蛋白(CRP)。5 ml用于測定血常規白細胞數值。另5 ml用于25羥維生素D3的檢測，采用電化學發光免疫法，電化學發光全自動免疫分析儀(羅氏診斷公司)。

2 結 果

2.1 前庭神經炎和對照組一般資料比較 兩組年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、吸煙史及體重指數(BMI)比較無明顯差異(P>0.05)(見表1)。

表1 前庭神經炎和對照組一般資料比較

2.2 前庭神經炎和對照組臨床指標比較 兩組TC、TG、LDL-C、白細胞計數比較差異無統計學差意義(P>0.05)，CRP、25-羥維生素D差異有統計學意義(P<0.001)。血清25-羥維生素D水平在VN組明顯低于對照組(P<0.001)。血清CRP水平VN組明顯高于對照組(P<0.001)(見表2)。

表2 前庭神經炎和對照組各臨床指標比較

2.3 二元Logistic回歸分析 顯示25(OH)D 和CRP均為前庭神經炎發生的獨立危險因素(見表3)。

表3 二元Logistic回歸分析

3 討 論

VN是外周前庭性眩暈的第二大常見原因，僅此于良性陣發性體位性眩暈[13]。越來越多的證據表明[14]，在VN的進展和病因學中炎癥因子可能是病毒性感染觸發的免疫應答結果。我們的研究提示VN患者的CRP水平明顯高于健康對照組。CRP是肝臟合成的一種炎性蛋白，在急性炎性反應過程中發揮諸多作用：白細胞介素1 (IL-1)和腫瘤壞死因子α (TNF-α)刺激IL-6的釋放，從而觸發CRP的產生[15]。細胞因子介質，如IL-6, TNF-α和IL-1，是CRP產生的主要驅動因子，和CRP一起進而參加急性炎癥機體免疫的應答[16，17]。CRP是一種戊四烯蛋白并且是天然免疫反應的一部分[18，19]。它與補體激活有關，CRP本身可能增加多種與白細胞在血管內皮的附著和遷移有關的細胞粘附分子的表達[17]。Kassner等[6]研究表明急性VN患者血清C反應蛋白水平顯著升高，同時外周血中促炎性CD40+，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，環氧合酶-2(COX-2)及CD38+亦明顯升高。Milionis等[8]研究也證實VN患者的CRP、纖維蛋白原均明顯高于健康對照組。jiaoFreedman和Loscalzo[5]發現，與對照組相比，VN患者血管系統中有助于血栓形成和炎癥變化的CD40+單核細胞和巨噬細胞的百分比顯著增加。這些促炎激活可導致前庭器官微血管灌注減少，導致血栓事件增加，并最終導致前庭器官功能喪失。有研究[20]指出與安慰劑相比，早期接受皮質類固醇治療的VN患者顯示出更好的臨床預后，而僅使用抗病毒治療并不能改善預后，也提示VN患者存在急性免疫性炎癥反應。MRI成像顯示VN患者的前庭神經節增強，提示前庭神經內有炎癥過程。2018年韓國的一項[21]研究靜注增強造影劑后延遲4h行MRI檢查,70%患側前庭神經可見強化，提示VN的發生與神經急性炎癥相關。我們的研究提示VN患者和健康對照組的TC、TG、HDL-CH、LDL-CH水平均無統計學差異，這與既往研究一致[8]，提示VN患者的代謝指標無明顯變化。

VitD是一種類固醇激素，主要在皮膚中合成，主要功能是調節骨骼礦物穩態。然而近年來在體外和體內的試驗都證實維生素D能調節免疫功能[22，23]，對細胞的炎癥表達具有協調作用，下調促炎細胞因子的表達和產生，包括TNF-a、IL-1b、IL-6和IL- 8，上調抗炎細胞因子，如IL- 4、IL-5和IL-10[9，10]。維生素D與受體(VDR)結合產生一種復合物，作為轉錄因子，調節參與增殖、分化和免疫調節。既往曾有諸多研究報道了維生素D在人類正常前庭功能中的重要作用。2019年的一項隨機對照試驗[24]對59例已診斷為VN的患者與112名健康人，分別統計兩組年齡、性別、體重指數以及吸煙、飲酒率，顯示兩組無統計學差異，然后進一步比較兩組的25-(OH)D的水平，結果顯示VN患者血清25-(OH)D水平低于對照組(P<0.05)。表明與健康對照組比較，VN患者的血清25-(OH)D水平顯著降低。我們的研究在比較25-(OH)D水平的同時監測CRP的水平顯示VN患者25-(OH)D水平顯著低于對照組(P<0.05)，而CRP水平明顯高于對照組(P<0.05)，二元logistic回歸分析顯示CRP及25-(OH)D均為VN發生的獨立危險因素。由此推測VN可能是一種急性前庭神經炎癥反應，而低水平的維生素D抑制適應性免疫系統和炎癥功能減弱，包括CRP在內促炎性介質的數量可能增加，觸發免疫應答級聯反應，進而導致前庭器官的炎性反應，微血管灌注減少，導致神經腫脹，卡壓和功能喪失[25]。以往的多項研究表明[26，27]良性陣發性位置性眩暈的發生與維生素D缺乏有關，補充維生素D可以減低良性陣發性位置性眩暈的發生及復發率[28，29]。本研究發現VN患者維生素D水平顯著降低，然而VN患者補充維生素D是否會減輕VN的炎癥反應及減少VN患者的復發頻率，以及補充維生素D的合適劑量尚需大量臨床前瞻性研究來證實。

本研究對VN的病因及病理生理機制做了初步探討，也為VN的治療及預防提供了一定參考，然而鑒于國內外此方面的研究尚少，本研究樣本量小，尚需要在多個中心進行大量樣本研究，并對維生素D水平以及包含CRP在內的多種炎癥因子進行評估。