偏頭痛與擴(kuò)大的腦血管周圍間隙的關(guān)系

胡 洋， 馮曉燕， 馬 濤， 邢英琦

偏頭痛是一種女性多發(fā)的單側(cè)或雙側(cè)的搏動樣頭痛，其反復(fù)發(fā)作，發(fā)作期間可伴有惡心、嘔吐和(或)畏光、畏聲，在2010年全球疾病調(diào)查中偏頭痛為致殘性疾病第7位[1]。有研究指出，偏頭痛可能會導(dǎo)致腦小血管病[2，3]，偏頭痛的患者腦白質(zhì)病變?yōu)閷φ战M的2～4倍[4，5]。腦血管周圍間隙與腦白質(zhì)病變作為腦小血管病也同樣地逐漸被關(guān)注。血管周圍間隙(perivascular space，PVS)的定義是腦穿支血管經(jīng)由蛛網(wǎng)下腔進(jìn)入腦實質(zhì)時，相鄰的軟腦膜內(nèi)陷于小血管周圍(不包括毛細(xì)血管)形成的位于兩層軟腦膜之間的間隙[6]。正常的PVS并不能在常規(guī)MRI序列上顯影，只有EPVS (enlarged perivascular space，EPVS)即血管間隙擴(kuò)大才能通過常規(guī)MRI序列觀察到[7]。我們在此進(jìn)一步探討偏頭痛與擴(kuò)大的腦血管周圍間隙的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 檢索策略

檢索中文數(shù)據(jù)庫萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)，主題詞采用“偏頭痛”、“腦小血管病”、“血管周圍間隙”。英文數(shù)據(jù)庫檢索Medline、The Cochrane Library、Embase，應(yīng)用“migraine”、“migraine disorders”、“headache”、“cephalgia”、“cephalalgia”、“migraineur”、“Virchow-robin spaces”、“Dilated perivascular spaces”、“perivascular spaces”、“small vessel disease”進(jìn)行相應(yīng)組合并根據(jù)標(biāo)題檢索引文相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時間至2020年5月15日。

1.2 入組與排除標(biāo)準(zhǔn)

入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究結(jié)論可以直接或間接計算出偏頭痛組及對照組人群合并擴(kuò)大的腦血管周圍間隙的人數(shù)；(2)偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)為國際頭痛協(xié)會制定的IHS(International Headache Society)偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除報告數(shù)據(jù)不完整或無法獲取全文的文獻(xiàn)。(2)研究對象為非偏頭痛型頭痛患者。如存在兩篇及以上的篇文獻(xiàn)報告相同研究的研究結(jié)果，則納入最完全或者最近發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由2位研究員根據(jù)檢索策略進(jìn)行獨立檢索，初步篩選出文獻(xiàn)，并且提取相關(guān)信息：發(fā)表年限、作者、偏頭痛及對照組人數(shù)、血管周圍間隙人數(shù)、有無腦血管危險因素。如遇到分歧，則由第三人進(jìn)行綜合分析。

1.4 質(zhì)量評價

采用AHRQ質(zhì)量評價表或NOS量表進(jìn)行評估入組文獻(xiàn)的質(zhì)量[8]。AHRQ量表主要用于評估橫斷面研究，NOS量表則用于評估病例對照研究。NOS量表主要包括以下3個方面：(1)入組的病例及對照組來源是否可靠；(2)病例組及對照組基線資料地匹配情況，例如是否控制混雜因素；(3)暴露和結(jié)果的確定性，即病例組是否診斷明確。NOS量表最終得分≥5分者判定為質(zhì)量可靠。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

利用RevMan5．3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析并且使用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析：若P>0.1和I2

<50%，采用固定效應(yīng)模型，若P≤0.1或I2≥50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果異質(zhì)性過大，則需要進(jìn)一步行亞組分析。結(jié)論可信區(qū)間不包括1，P<0.05為結(jié)論有統(tǒng)計學(xué)意義。敏感性分析：敏感性分析是判斷本研究的結(jié)果是否穩(wěn)定性和可靠性的方法，對入組分析的文獻(xiàn)按照順序進(jìn)行剔出后，顯示各項結(jié)果是否具有明顯差異。

2 結(jié) 果

檢索出相關(guān)文獻(xiàn)141篇，通過查看摘要及全文，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)排除136篇，最終入組5篇(見圖1)。共565例患者，其中血管周圍間隙組280例，對照組285例；包括3篇中文，2篇英文。其中米的研究納入的是2-4級的PVS，未包括1級PVS。納入文獻(xiàn)的基本特征如下(見表1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)資料

由于I2=89%，P<0.001，因此采取隨機(jī)效應(yīng)模型，最終95%CI區(qū)間為2.01[1.12，3.61](P=0.02)，即偏頭痛人群發(fā)生擴(kuò)大的腦血管周圍間隙的概率為對照組的2.01倍(見圖2)。通過剔除每一項研究，結(jié)果分別為隨機(jī)效應(yīng)模型：2.37[1.27，4.42](P=0.007)、1.56[1.03，2.35](P=0.03)，2.40[0.79，7.29](P=0.12)，1.95[1.01，3.76] (P=0.05)，1.91[1.02，3.57] (P=0.004)，認(rèn)為敏感性分析良好，因為文章數(shù)較少，我們不進(jìn)行發(fā)表偏倚的評估。5篇文獻(xiàn)均是病例對照研究，我們采用NOS量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評估，其中賈及米研究評分為8分，鄭評分為7分，Marcos和S. Schick評分為6分，均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

圖2 偏頭痛對擴(kuò)大的腦血管周圍間隙影響的森林圖

3 討 論

腦血管周圍間隙也被稱VRS(Virchow-Robin spaces，VRS)是指腦實質(zhì)內(nèi)小動脈和小靜脈周圍被軟腦膜圍繞形成的細(xì)小間隙，具有引流腦內(nèi)間質(zhì)液的功能，是神經(jīng)系統(tǒng)的正常解剖結(jié)構(gòu)之一，與腦代謝物清除、免疫反應(yīng)有關(guān)，被認(rèn)為是顱內(nèi)的淋巴系統(tǒng)[1，9]。偏頭痛缺乏特異的影像學(xué)特征，隨著影像學(xué)的發(fā)展，近年來其與腦小血管病的相關(guān)研究成為研究熱點，其在磁共振上可表現(xiàn)為腦白質(zhì)異常、血管周圍間隙數(shù)目增多或擴(kuò)大等影像學(xué)改變[9]。本文在此對偏頭痛與血管周圍間隙的相關(guān)性進(jìn)行初步探索。

VRS有以下學(xué)說：高血壓性腦小血管病變學(xué)說、腦間質(zhì)液引流障礙學(xué)說、腦老化和腦萎縮學(xué)說、血腦屏障破壞學(xué)說[10]。偏頭痛的機(jī)制可能更為復(fù)雜，包括血管學(xué)說、皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制學(xué)說、三叉神經(jīng)炎性反應(yīng)學(xué)說、三叉神經(jīng)血管學(xué)說等[8]。賈[9]的研究發(fā)現(xiàn)先兆偏頭痛、偏頭痛的發(fā)作頻率、病程長者更易出現(xiàn)VRS，進(jìn)一步說明偏頭痛與VRS可能有相關(guān)性，可能由于偏頭痛產(chǎn)生或其本身病因含有的代謝廢物不能更好地被清除[11]。賈的研究顯示VRS主要在額頂葉皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)，且先兆偏頭痛比無先兆偏頭痛更容易合并VRS，有學(xué)者分析這可能與皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制學(xué)說有關(guān)[9]。今后的研究應(yīng)具體進(jìn)一步評估偏頭痛的發(fā)作類型、頻率、病程與VRS的不同層面計數(shù)是否相關(guān)。

本研究中偏頭痛人群有53.6%合并擴(kuò)大的腦血管周圍間隙，對照組中31.6%合并擴(kuò)大的腦血管周圍間隙。既往研究偏頭痛合并另一種腦小血管病-腦白質(zhì)病變的患病率為12%-47%[12]，本文研究稍高于既往研究，可能由于既往VRS診斷標(biāo)準(zhǔn)為直徑>2 mm，而目前診斷為只要在MRI上觀察到的均被認(rèn)為是VRS。

目前認(rèn)為MRI可觀察到的VRS即為血管間隙擴(kuò)大(enlarged perivascular space，EPVS)[8]。按部位VRS分為3型[13，14]；Ⅰ型：主要分布于基底，此型最常見；Ⅱ型：主要分布于半卵圓區(qū)和皮質(zhì)下白質(zhì)，稱大腦半球型；Ⅲ型：主要分布于其他區(qū)域。EPVS發(fā)生的主要原因既往被認(rèn)為是腦小動脈脂質(zhì)透明樣變、纖維增厚狹窄及淀粉樣血管病變增加，繼而導(dǎo)致血管壁通透性增加、血腦屏障被破壞[15，16]，因此高血壓和淀粉樣蛋白沉積可能是血管間隙擴(kuò)大的重要因素[17]。有研究認(rèn)為基底節(jié)區(qū)EPVS主要與高血壓相關(guān)，腦白質(zhì)區(qū)EPVS與淀粉樣蛋白沉積的沉積密切相關(guān)[10]。高齡是腦小血管病的重要危險因素[18]，可能就是由于高血壓及淀粉樣變性導(dǎo)致的血管改變。但是值得注意的是，在3～14歲的偏頭痛青少年中發(fā)現(xiàn)了61%合并VRS，而只有22%的緊張型頭痛合并VRS，這又提示了偏頭痛與VRS的相關(guān)性可能與高血壓、淀粉樣蛋白沉積不相關(guān)[19]。

近年來有學(xué)者提出使用腦小血管病(cerebral small vessel disedse，cSVD)影像總負(fù)荷與偏頭痛進(jìn)行研究，證明cSVD影像總負(fù)荷評分是偏頭痛的獨立影響因素，但結(jié)果顯示偏頭痛組與對照組的中重度EPVS檢出率相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義，可能由于其未納入1級EPVS的相關(guān)數(shù)據(jù)導(dǎo)致[20]。因相關(guān)數(shù)據(jù)較少，我們不能進(jìn)行亞組分析。

4 本研究的局限性與建議

因文獻(xiàn)較少，我們不能進(jìn)行亞組分析及發(fā)表偏倚的評估，且尚不能對偏頭痛的類型、持續(xù)時間、發(fā)作頻率進(jìn)行分析，期待今后的更多的相關(guān)文獻(xiàn)出現(xiàn)。