復方妥英麻黃茶堿片致發作性共濟失調1例并文獻復習

王 展， 魏 娜， 王雪梅， 馮 濤

復方妥英麻黃茶堿片是一種含有苯妥英鈉的治療哮喘的非處方藥物，因其價格便宜、療效顯著、容易獲得，被基層醫院廣泛使用。但患者因使用劑量不當容易導致苯妥英鈉中毒，從而出現共濟失調等神經系統癥狀。本文報告了1例間斷服用復方妥英麻黃茶堿片導致發作性共濟失調的病例，同時對于既往病例進行總結和復習，分析討論苯妥英鈉中毒表現和發作性共濟失調的鑒別診斷。

1 臨床資料

患者，女性，60歲，主因“發作性頭暈10 y，加重伴行走不穩3 y”于2020年6月5日收入院。患者10 y前起每年夏天(6、7、8月份)出現持續性頭暈，為昏沉感，無視物成雙、視物旋轉，無明顯肢體無力或行走不穩。3 y前出現頭暈加重，伴有四肢乏力、走路不穩，嚴重時向后跌倒(多在夏天發生)，無意識喪失，無抽搐。伴記憶力減退，無波動性，無幻覺。1 y前因頭暈加重四肢乏力無法行走于外院住院，完善腰穿提示腦脊液蛋白0.74g/dL(0.2～0.45 g/dl)，潘氏試驗弱陽性，腦脊液白細胞正常(具體數據未提供)，診斷為“吉蘭-巴雷綜合征 多系統萎縮？體位性低血壓”給予甲鈷胺片0.5 mg Tid、多哌奈齊5 mg Qn、奧氮平1.25 mg Qd后部分好轉，可下地行走，仍有行走不穩，遂服藥21 d后自行停藥。2 d前患者再次出現頭暈加重，無法起床和行走，曾出現一過性意識模糊，伴有四肢僵硬胡亂舞動、牙關緊閉、雙眼向前凝視，持續半小時后自行緩解。病程中無耳鳴、聽力下降，頭暈與體位變化無關。既往：哮喘15 y，每年多在6、7、8月發作，發作時服用復方妥英麻黃茶堿片后可緩解，未發作時不服藥。吸煙30 y，10支/d。入院查體：左側臥位血壓：149/76 mmHg，心率57 次/min；立位即刻血壓：131/77 mmHg，心率65 次/min；立位1 min血壓：124/76 mmHg，心率58 次/min；立位3 min血壓：145/81 mmHg，心率61 次/min；立位5 min血壓：151/81 mmHg，心率61 次/min，心肺腹查體未見明顯異常。神經系統查體：神清，構音障礙，時間、地點、人物定向力減退，記憶力減退、計算力減退，理解判斷力正常。顱神經查體未見異常。四肢肌力V級，肌張力正常。雙側輪替、指鼻試驗、雙側跟膝脛試驗欠穩準，閉目難立征陽性。行走時需攙扶，步基寬，后拉試驗陽性。雙側巴氏征陰性。輔助檢查：頸髓MR平掃(2019年8月16日)：C5-6椎體水平脊髓異常信號，C3-4及C6-7椎間盤突出，C2-3及C4-5椎間盤變性，提示頸椎病。MMSE(小學文化)：21分(定向力-4，記憶力-1，注意力-2，回憶能力-1，語言能力-1)；MoCA：12分(視空間與執行功能-3，命名-1，記憶-1，注意力1，語言-1，抽象-2，延遲回憶-5，定性-4)。血常規、生化、甲狀腺功能、腫瘤標志物檢查未見異常。頭部核磁：可見雙側小腦萎縮(見圖1)。腦電圖未見異常。膀胱殘余尿為26 ml。肛門括約肌肌電圖未見神經源性受累。復查頸椎核磁提示C5-6水平髓內異常信號，軟化灶可能，C5-7椎間盤輕度突出。結合患者癥狀、體征和影像學檢查，考慮為共濟失調綜合征，結合患者整個病程呈發作性過程，時好時壞，不除外發作性共濟失調。入院后給與對癥支持治療，患者病情逐漸好轉穩定，未再出現意識模糊和頭暈加重，可自行下地行走。患者反復發作共濟失調，對癥治療后癥狀又明顯好轉，需進一步尋找共濟失調加重的原因。通過再次詳細詢問病史，患者訴平時也有頭暈癥狀，但頭暈加重往往在夏天比較多見，此次頭暈癥狀加重前有哮喘發作，自行服用復方妥英麻黃茶堿片4片Tid*2 d，考慮不除外苯妥英鈉中毒所致的共濟失調。查苯妥英鈉藥物濃度為0.78 ug/ml(距停用復方妥英麻黃茶堿片已7 d)(濃度范圍為10～20 μg/ml)，提示患者體內苯妥英已基本代謝，也提示患者曾服用苯妥英，進一步驗證了患者共濟失調發作性加重為間斷服用復方妥英麻黃茶堿片所致。明確病因后，給與患者B族維生素、輔酶Q10等藥物治療，并請呼吸科會診調整抗哮喘藥物，避免再次服用復方妥英麻黃茶堿片。經上述治療后患者在7、8月份仍有哮喘發作，但未再服用復方妥英麻黃茶堿片，未再出現發作性意識模糊和頭暈加重。9月份后隨診復查，患者病情穩定，查體雙側指鼻試驗及跟膝脛試驗穩準，但走直線不能，Romberg征陰性，后拉試驗陰性。

2 討 論

以往報道的復方妥英麻黃茶堿片中毒所致的共濟失調多為持續性，因為大部分患者合并慢性哮喘，長期服用復方妥英麻黃茶堿片致苯妥英鈉濃度過高，達到中毒濃度(超過20 μg/ml)，導致患者出現共濟失調、精神癥狀，甚至有報道出現肌張力障礙、口面部不自主運動[1]。復方妥英麻黃茶堿片每片含苯妥英鈉50 mg，麻黃堿5 mg，可可堿和茶堿各12.5 mg，咖啡因7.5 mg，氯苯那敏1 mg，顛茄流浸膏0.009 ml，是以苯妥英鈉為主并含有多種作用機制不同的藥物的復方制劑，主要用于緩解支氣管哮喘和慢性喘息性支氣管炎所致的支氣管痙攣。其中苯妥英鈉的作用機制是抑制Na+、Ca2+等離子跨細胞膜內流，從而對支氣管平滑肌、炎癥細胞等可產生胞膜穩定作用，進而改善哮喘癥狀。

復方妥英麻黃茶堿片是非處方藥物，因此患者很容易自行購買和服用。近年來對于復方妥英麻黃茶堿片長期大量服用引起的神經系統癥狀的個案報道屢見不鮮，我們在表1總結了文獻的個案報道。另外我們發現很多患者出現共濟失調等神經系統癥狀后未被及時準確診斷，延誤了病情。本例患者就因為之前發作性病程和急性加重被誤診為吉蘭巴雷綜合征，此次住院后的準確診斷也是通過反復詳細詢問病史獲得。但患者此前因長期間斷服用該藥物，已造成雙側小腦萎縮、認知障礙。因此很有必要向哮喘及慢性支氣管炎患者進行健康宣教和藥物合理使用的知識普及，同時也需要向基層醫生、呼吸專科醫生和神經科醫生進行相關藥物知識的普及和臨床癥狀的識別。

本例患者在疾病診斷時曾考慮為發作性共濟失調(episodic ataxia，EA)，該病又稱為周期性共濟失調，是臨床上罕見的小腦性共濟失調。EA為常染色體顯性遺傳病，由編碼離子通道的基因突變致病，國內已報道多個經二代測序證實的家系。目前根據基因可分為發作性共濟失調共8型(EA1-8)[8]，臨床上最常見的是EA1和EA2，EA1發病年齡2～15歲，EA2發病年齡為嬰兒至50歲。臨床表現為頭暈、惡心、嘔吐以及發作性小腦共濟失調。發作時肌電圖可見肌纖維顫搐，發作間期正常；頭部MRI可見小腦萎縮，特別是小腦蚓部萎縮多見。治療方面對乙酰唑胺異常敏感，預后良好。結合本例患者有發作性共濟失調病史，頭核磁有小腦萎縮表現，不能除外發作性共濟失調。但反復追問患者家族史，無類似發病患者，且患者在停用復方妥英麻黃茶堿片后未再出現發作性共濟失調，故暫不考慮EA的診斷。

圖1 頭部核磁顯示雙側小腦萎縮

臨床上共濟失調病例并不少見，尤其慢性起病的小腦性共濟失調。韓國[9]一項關于慢性進展性小腦共濟失調的病因調查研究結果顯示，慢性小腦性共濟失調最常見的病因是多系統萎縮，其次是遺傳性小腦性共濟失調，之后是各種繼發性因素導致的小腦性共濟失調，包括慢性酒精中毒、感染后、炎癥、副腫瘤性、腦表面鐵沉積癥、中毒等。雖然這些繼發性因素導致的慢性小腦性共濟失調只占所有研究患者的5.2%，但如果臨床除外了多系統萎縮和遺傳性因素，一定要詳細詢問病史和完善相關檢查，如腰穿、腫瘤篩查、毒物檢測等進一步明確是否存在繼發性因素。本例患者的診斷過程就很好的詮釋了慢性小腦性共濟失調的診療流程，規范化診斷流程的建立對于慢性小腦性共濟失調的診斷至關重要。