葛根提取物滴丸劑的制備工藝研究

龐 琳，呂丁丁，楊曉赫，高 晗，邵 嘯

（1.吉林農業科技學院 生物與制藥工程學院，吉林 吉林 132101；2.吉林市中心醫院 吉林 吉林 132011；3.白城市食品藥品檢驗所，吉林 白城 137000）

我國葛根資源十分豐富，有葛屬植物11種，除新疆、西藏外，在各地都有種植，其中，尤以野葛和粉葛分布最為廣 泛[1]。現代藥理學發現，葛根中的黃酮類化合物能發揮改善血液循環、抗心律失常、降血壓、降血脂血糖、解酒護肝、預防骨質疏松、抗腫瘤以及抗氧化等作用[2]。用葛根制備的滴丸劑所具有的優點是傳統劑型所不具備的，葛根素口服生物利用度低，葛花中的黃酮可以降低大鼠酒后血中的乙醇濃度以及ALT和AST的水平[3]。近年來，制備滴丸劑的研究成果涌現，已經獲批臨床研究的項目也在不斷增加[4]。迄今為止，滴丸劑的制作方法可分為下行滴法（懸滴）、上行滴法 （躺滴）、定量制丸法、脈沖切法和振蕩制丸法等，本試驗采取的滴制方法為下行滴法[5]。將葛根制成滴丸便于患者服用，以降低成本及風險，提高用藥安全性。采用超聲提取法提取葛根中的黃酮類化合物，利用單因素試驗，考察葛根提取物滴丸劑的工藝，確定滴丸劑輔料和最佳配比。

1 試驗儀器與材料

葛根、75%乙醇、PEG-4 000、PEG-6 000、液體石蠟、電子天平、智能溶出試驗儀、電熱恒溫水浴鍋、電熱鼓風干燥箱、自制滴丸機等。

2 試驗方法

2.1 葛根有效成分的提取

利用超聲波提取法提取葛根中的藥材并進行粉碎干燥，過篩，加入75%乙醇溶液，固液比約1∶10，提取60 min，提取溫度為60 ℃，將提取后的混合液體過濾并提純，同時將溶劑蒸發、冷凝回收，對提純后的藥物進行干燥，得到所需有效成分。

2.2 單因素篩選處方基質

試驗選取中藥葛根提取物，以外觀、圓整度、拖尾、黏連、硬度5項指標的綜合評分為依據，篩選出基質、藥液基質比、藥液溫度、滴距，根據單因素試驗結果進行正交試驗，確定最終處方。

2.3 正交試驗法優化處方

根據單因素試驗結果，設定混合基質的比例（A）、藥液基質比（B）、混合藥液溫度（C）、滴距（D）4個影響因素，根據單因素試驗打分結果，選出分數較高的3個水平，充分考慮各因素之間的交叉影響，對下行法滴制工藝進行L9(34)正交試驗設計，通過制得滴丸評分的高低，對下行法葛根滴丸滴制工藝進行優化。

2.4 質量檢查

對優化后所制得的滴丸劑通過外觀、質量差異、溶散時限進行質量檢查。

3 結果分析

3.1 單因素試驗結果

3.1.1 基質的篩選結果

在其他條件不變的情況下，改變不同的基質進行滴制，即PEG-4 000∶PEG-6 000（1∶1、1∶2、2∶1）收集得到的滴丸，根據外觀、圓整度、拖尾現象、黏連情況、滴丸硬度分值得出PEG-4 000∶PEG-6 000=1∶1為最佳基質。

3.1.2 葛根提取物與基質比例的篩選結果

在其他條件不變的情況下，改變提取物與基質比例進行滴制，即葛根提取物∶基質（1∶3、1∶5、1∶7、1∶9、1∶11）收集到的滴丸，根據外觀、圓整度、拖尾現象、黏連情況、滴丸硬度分值得出，葛根提取物與基質比例1∶9為最佳提取物與基質比。

3.1.3 藥液溫度的篩選結果

在其他條件不變的情況下，改變藥液溫度進行滴制，即篩選溫度60、70、80、90 ℃收集到的滴丸，對比外觀、圓整度、拖尾現象、黏連情況、滴丸硬度分值發現，當藥液溫度在90 ℃時，滴丸的分值最高，效果最佳，為最佳藥液溫度。

3.1.4 滴距的篩選結果

在其他條件不變的情況下，改變滴距進行滴制，即4、6、8、10、12 cm收集到的滴丸，根據外觀、圓整度、拖尾現象、黏連情況、滴丸硬度分值得出，8 cm為最佳滴距。

3.2 正交試驗結果

通過正交試驗法來優化處方試驗設計，因素為混合基質的比例、藥物與基質的比例、混合藥液溫度、滴距；正交值為綜合打分值，得出以下結果（見表1）。

表1 正交試驗優化處方結果

正交試驗法分析結果顯示，根據極差R值的大小，可以判斷出各因素對滴丸劑質量的影響程度。其中，黃酮類化合物與基質比對滴丸劑質量的影響最大，4個因素的主次順序是：B＞A＞C=D，根據均值k的大小可以判斷各因素的最佳工藝，最終得出最優組合為A1B3C3D2，即 PEG-4 000∶PEG-6 000=1∶1、黃酮類化合物∶基質=1∶9、藥液溫度為90 ℃、滴距為8 cm。

3.3 質量評價結果

3.3.1 外觀檢查結果

隨機取20丸葛根提取物滴丸進行觀察，目測取出的滴丸大小均勻、色澤一致，均為褐色，無黏連、拖尾等現象，結果符合2020年版《中國藥典》的相關規定。

3.3.2 質量差異檢查結果

隨機取葛根提取物滴丸20丸，精確稱取20丸總質量0.663 20 g；再精確稱取各丸質量，求出平均丸質量=20丸總質量/20=0.663 20/20=0.033 16≈0.033 20 g。

因隨機抽取的各丸質量均在0.030 00～0.100 00 g，所以，每個滴丸的質量差異限度都應不超過±12%，即20丸質量均應在0.029 20～0.037 20 g。結果符合2020年版《中國藥典》的相關規定。

3.3.3 溶散時限檢查結果

隨機抽取6丸進行精確稱量，記錄各丸質量后，開始溶散試驗，溶散時間分別為8.5、9.2、8.3、7.9、8.2、9.1 min，平均時間為8.5 min，經檢查，隨機抽取的6丸溶散時限均在 30 min內，結果符合2020年版《中國藥典》的相關規定。

4 結語

采用單因素試驗法對混合基質比例、藥物與基質比例、混合藥液溫度、滴距4個因素進行逐一篩選，再采用正交試驗法進行優化，結果顯示最優處方為PEG-4 000∶PEG-6 000=1∶1、葛根提取物∶基質=1∶9、藥液溫度90 ℃、滴距8 cm、冷凝劑選用液體石蠟。制備的葛根提取物滴丸劑成品大小、顏色均勻且沒有黏連、拖尾現象，顏色呈褐色，具有解酒功效，符合 2020年版《中國藥典》的相關規定。