南京市腎綜合征出血熱長期趨勢和2015—2020年流行特征及預警閾值

馬 濤，周沁易，徐 慶，汪君君，邢光紅，王恒學，鄭 穎，洪 鐳，張守剛

腎綜合征出血熱(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)是由漢坦病毒(Hantavirus)感染引起的，以嚙齒類動物作為傳染源的急性自然疫源性疾病，臨床上以發熱、出血、低血壓以及不同程度的腎臟損害為主要特征，是中國最主要的病毒性出血熱之一[1-2]。HFRS長期在亞歐大陸流行，每年報告HFRS病例數超過15萬，中國是全球HFRS流行最嚴重的國家[3-4]，2004—2019年中國大陸地區累計報告了近21萬HFRS病例[5]。HFRS是南京市重點關注和防控的傳染病之一，20世紀80年代初，南京市HFRS報告發病率高達7.18/10萬，之后呈下降趨勢，2000年以來報告發病水平平穩，報告發病率大多在0.60/10萬(50例)以下，但高淳區和溧水區報告發病水平較高，在江蘇省開展的研究顯示高淳區和溧水區為全省HFRS疫情聚集地區[6]。為了解南京市HFRS長期趨勢和流行特征，探究防控重點地區，研判疫情趨勢和預警閾值，指導制定下一步工作重點和防控策略，對2015—2020年南京市報告HFRS病例流行特征和時空分布進行了分析，并開展預測和預警研究。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2021年1月15日，登錄中國疾病預防控制中心“傳染病監測系統”，選擇“病例現住址”和“發病日期”，查詢并下載2015年1月1日至2020年12月31日期間HFRS傳染病報告卡，同時通過中國疾病預防控制中心“疾病控制基本信息系統”，下載同期常住人口數據。1979—2014年南京市HFRS報告發病數據來源于南京市疾病預防控制中心監測資料檔案。

1.2 方法 采用描述流行病學方法，分析1979—2020年南京市報告HFRS病例長期趨勢，以及2015—2020年南京市報告HFRS的地區、人群和季節分布特征。利用ArC GIS10.2繪制流行病學專題地圖，展示南京市HFRS報告病例數和發病率分布特征，以及高淳區和溧水區報告病例數分布特征，計算各年報告發病率全局自相關莫蘭指數(Moran'sI)，其范圍為[-1，1]，Moran'sI>0表示空間正相關，值越大說明空間集中程度越高，分布越聚集；Moran'sI<0表示空間負相關，絕對值越大表示空間差異程度越高，分布越分散；Moran'sI=0表示空間不相關，空間分布均衡，同時根據Z值和P值對該指數的顯著性進行評估。利用SaTScan 9.4.1對HFRS報告發病情況開展回顧性時空重排掃描，分析其在時間和空間2個維度上的聚集性分布特征，利用蒙特卡羅模擬999次，通過掃描分析實際病例數與期望病例數構造統計量對數似然比(log likelihood ratio,LLR)和相對應的P值，并計算相對危險度(RR)，檢驗水準為α=0.05。

利用泊松(Poisson)分布計算2021年各月預警閾值，方法如下：經過分析，2015—2020年按月繪制散點圖和線性回歸分析，無上升或下降趨勢(P=0.74)，不需要對報告病例數進行擬合以去除長期趨勢。以2015—2020年當月及前后各1月為“窗口”計算移動中位數作為2021年當月預測值，例如2021年1月預測值為計算2015—2020年的12月、1月和2月時間段內的移動中位數，以此類推分別計算2～12月份的預測值，將各月的預測值相加即得2021年全年的預測值，同時將各月及全年預測值分別作為λ，利用泊松分布擬合檢驗計算P{x≤k}(k=0,1,2,3……)的值，當P(x≤k)剛好小于0.025時，則k-1作為95%可信區間(95%CI)的上限，同理可得95%CI的下限[7-9]，此時k則為當月的預警閾值，達到或超過k，則認為報告發病出現異常增高，需重點關注。

2 結 果

2.1 概況 2015—2020年南京市共報告HFRS病例222例，報告死亡病例1例。年報告病例數范圍為21例(2015年)～53例(2019年)，年平均37例，中位數為34例；年報告發病率范圍為0.26/10萬(2014年)～0.63/10萬(2019年)，年平均為0.44/10萬，中位數為0.41/10萬。病例都為散發，之間無明確流行病學聯系，無HFRS聚集性或暴發疫情報告。

2.2 長期趨勢 改革開放初期，南京市HFRS報告發病率曾高達7.18/10萬(1982年)，病例數達436例，1983—1986年，報告發病率均在5.00/10萬以上，報告病例數在243～309例，之后報告發病水平快速下降，除1993年報告138例外，二十世紀九十年代年報告病例數都在100例以內，從二十世紀九十年代末以來，報告發病水平又進一步下降，除2017年(51例)和2019年(53例)外，各年報告病例數均在50例以內，報告發病率在0.60/10萬以內，疫情較為平穩，未出現較大波動或變化，1979—2020年南京市共報告HFRS病例3 821例。見圖1。

圖1 1979-2020年南京市報告HFRS病例長期趨勢Fig.1 Long-term trends of HFRS in Nanjing from 1979 to 2020

2.3 季節分布和預警閾值 報告病例發病日期多為12月至次年6月，各月占比在9.0%(2月)～15.3%(3月)，共占報告病例的83.3%(185/222)，其中，3月至6月占52.7%，12月至次年2月占30.6%；7月至11月各月占比都在5.5%以下。經過計算移動中位數，預測2021年報告HFRS病例數為34例(95%CI:22～47)，1月至12月每月預測值在1～4例，95%CI最大值為8例，最小值為0例，預警閾值在4～9例，其中1月至6月每月報告病例預測值為4例(95%CI:1～8)，預警閾值為9例；12月預測值為3例(95%CI：0～7)，預警閾值為8例；7月、11月預測值為2例(95%CI：0～5)，預警閾值為6例；8月至10月預測值為1例(95%CI：0～3)，預警閾值為4例。見表1。

表1 2015—2020年南京市報告HFRS病例月分布和2021年預測及預警閾值Tab.1 Monthly distribution of reported HFRS cases in Nanjing from 2015 to 2020, and predictive value and early warning threshold values for 2021

2.4 人群分布 2015—2020年南京市報告的222例HFRS病例中男性占64.9%，各年男性病例占比在57.9%～72.5%，男性病例數多于女性。病例年齡中位數為51歲(15～82歲)，45～59歲病例占35.1%，60歲及以上病例占33.8%，45歲及以上病例共占68.9%，各年均是以45歲及以上病例占比高(60.5%～74.0%)，15～29歲僅占11.3%，無14歲及以下少年兒童發病。病例中農民占比為60.8%，各年占比在57.4%～66.8%，其中，3月至6月占比51.9%(70/135)，11月至次年2月占37.0%(50/135)；其次是家務及待業(13.1%)、離退人員(7.2%)和工人(6.8%)。見表2。

表2 2015-2020年南京市報告HFRS病例人群分布特征 [n(%)]Tab.2 Population distribution characteristics of reported HFRS cases in Nanjing from 2015 to 2020 [n(%)]

2.5 地區分布 流行病學專題地圖顯示，7個有農耕地的轄區(圖2中標注轄區名稱)共報告HFRS病例193例，占全市報告HFRS病例的86.9%，報告發病水平高于市中心區域的5個老城區。其中南京南部的3個區(高淳區、溧水區和江寧區)報告病例數占上述7個郊區的91.7%(177/193)，占全市報告病例數的79.7%(177/222)。各年高淳區報告發病水平均遠高于其他地區，共報告105例，占全市的47.3%，報告病例數中位數為18例，范圍為11例(2015年)～25例(2019年)，報告發病率中位數為4.00/10萬，范圍為2.59/10萬(2015年)～5.50/10萬(2019年)；其次為溧水區和江寧區，報告HFRS病例數分別為37例和35例，報告發病率分別介于0.47/10萬(2015年)～2.53/10萬(2017年)和0.22/10萬(2020年)～0.85/10萬(2016年)；除高淳區、溧水區和江寧區以外的其他9個區各年報告病例數均在5例以下，且其中部分地區有些年份無病例報告。見圖2。

圖2 2015-2020年南京市HFRS報告病例數和發病率專題地圖Fig.2 Thematic map of reported HFRS cases and incidence in Nanjing from 2015 to 2020

2015—2020年南京市各年HFRS報告發病率全局空間相關分析Moran'sI都為正值，且都P<0.001，即南京市HFRS報告發病存在空間聚集地區，Moran'sI范圍為0.150～0.590，呈現從2015年的0.163逐漸升高至2018年的0.590，之后再下降至2020年的0.150。見表3。

表3 2015-2020年南京市報告HFRS全局空間自相關分析Tab.3 Global spatial autocorrelation analysis of reported HFRS in Nanjing from 2015 to 2020

時空重排掃描顯示，2015—2020年南京HFRS報告發病存在時空聚集地區，2016年和2020年聚集地區為高淳區，聚集時間分別為3月至7月和1月至6月，RR分別為20.8和25.9(P<0.001)；2015年和2017至2019年聚集地區為高淳區和溧水區，除2017年聚集時間為3月至8月外，其他年份都為1月至6月，RR介于15.1和20.8之間(P<0.001)。見表4。

表4 2015—2020年南京市報告HFRS病例時空重排掃描結果Tab.4 Spatiotemporal rearrangement scan results of reported HFRS cases in Nanjing from 2015 to 2020

高淳區和溧水區共報告HFRS病例142例，占全市的64.0%，專題地圖顯示，除溧水區柘塘街道外，兩區的其他16個鄉鎮/街道都有HFRS病例報告，但病例在空間上呈現不均衡分布：高淳區報告病例主要集中在東部和北部的椏溪街道、東壩街道、古柏街道、淳溪街道和漆橋街道，共報告HFRS病例90例，占高淳區報告病例的85.7%，西南部陽江鎮、固城街道和磚橋鎮報告病例數占14.3%(15例)；溧水區南部與高淳區古柏街道和漆橋街道相鄰的和鳳鎮報告病例數最多(18例)，其次是溧水區東南部的晶橋鎮(6例)和白馬鎮(4例)，柘塘街道無病例報告，其他的5個街道報告病例數都在3例及以下；病例數較多的高淳區5個街道和溧水區和鳳鎮共報告病例數占2區的76.1%(108/142)。見圖3。

圖3 2015—2020年南京市高淳區和溧水區HFRS報告病例數專題地圖Fig.3 Thematic map of HFRS cases in Gaochun District and Lishui District from 2015 to 2020

3 討 論

長期趨勢顯示，1980—1986年南京市HFRS疫情較為嚴重，報告發病率高；隨著經濟快速增長，城市化進程加快，除四害、環境綜合治理等愛國衛生運動的開展和衛生條件的改善，人民群眾生活水平提高和衛生防病意識增強等，之后報告發病水平呈現下降；90年代末進一步下降，2000年以來疫情平穩，報告發病率在0.60/10萬以內。過去的40余年疫情呈現從高到低逐漸下降，之后較為平穩的低發特點，與全國和江蘇省的報告發病水平趨勢變化一致，近年來報告發病率低于全國，但略高于江蘇省[5-6,10-12]。

南京市HFRS有季節性高發特征，83.3%的病例發病集中在12月至次年6月，3至6月占比高于12月至次年2月，提示南京市HFRS是以家鼠型為主、野鼠型混存的模式[6,13]。作為嚙齒類動物傳播的自然疫源性疾病，季節分布特征主要與病原種類和存活能力，嚙齒類動物的分布、種類、密度、季節消長和帶病毒率，以及人暴露的機會等有關[13-14]。人群分布特征比較突出，男性約占2/3；中年和老年病例占7成，青壯年病例僅占3成，14歲以下兒童中無病例報告；病例中農民占6成，其次為家務及待業、離退人員和工人，與全國及江蘇、浙江、江西等省人群分布特征類似[6,15-17]，但與廣州市以家務、待業和商業服務以及青壯年病例為主的特點不同[14]。其原因可能是多方面的，一是農村和城郊地區特有的生態環境有利于鼠類的生長繁殖，是鼠類分布和活動的主要場所，當地居住人員暴露的機會高，城區居民中的病例也多有農村或城郊地區活動史；二是農村地區青壯年多搬進城區或進城工作，中老年和兒童留守農村，中老年人尤其男性可能是農村作業的主要勞動力，在農業生產活動中接觸和暴露的機會高[15]，14歲以下兒童由于田間勞作等農業生產活動少，暴露和感染風險低，也可能由于居民家中和田間的鼠密度、帶毒率差異導致家庭中感染風險低，尚需開展鼠密度、帶毒情況等監測驗證。

HFRS在空間分布上多是不均衡的，通過時空重排掃描，能夠同時識別高發地區和高發時間，探索疾病在空間和時間2個維度上的動態變化和聚集特征[18]。在中國、江蘇、浙江、江西、廣州等地區的研究均顯示HFRS分布的空間異質性，存在空間正相關和時空聚集區域[6,12,14-17]。南京市HFRS也呈現出空間分布聚集性，專題地圖顯示，86.9%的病例分布于南部和北部有農耕地的7個區，其中91.7%的病例為南部的3個區(高淳區、溧水區、江寧區)報告，且高淳區報告病例數約占全市的一半；中部的主城區病例較少，僅占13%。空間自相關分析顯示各年Moran'sI均為正值且P<0.001，南京市HFFRS發病存在空間聚集；時空重排掃描顯示，高淳區、溧水區為時空聚集地區，聚集時間均在上半年，提示高淳區和溧水區為南京市HFRS高發地區，在江蘇省開展的研究也同樣顯示高淳區和溧水區為全省HFRS疫情時空聚集地區[6]。高淳區和溧水區鄉鎮/街道級別專題地圖也呈現分布不均衡，病例集中在高淳區北部和東部的5個街道以及溧水區南部的和鳳鎮(與高淳區北部相鄰)。傳染病的流行受到自然因素和社會因素的影響，研究顯示HFRS的流行影響因素復雜多樣，主要包括病毒類型和宿主分布、地理環境、氣候與氣象等自然因素，經濟發展、人類活動等社會因素[13,15,19-20]。本研究通過分析探索識別南京市空間聚集地區，空間分布的異質性可能受到上述多種因素的影響，具體原因及影響因素有待開展進一步調查。

傳染病的準確預測可以提高傳染病防控工作的預見性和主動性，提前做好防控準備，防患于未然。傳染病預測方法和模型眾多，時間序列分析是研究HFRS時間變化規律和預測應用最為廣泛的方法，選擇合適的預測模型能發揮較為精準的預測作用[10,12-13,15,21-22]，但對于傳染病預警閾值的研究較少。有專家提出應建立傳染病智慧化預警多點觸發機制和多渠道監測預警平臺，提高傳染病早期識別和應對，是將來傳染病預測預警研究的重點[23]，部分學者應用移動百分位數法或移動平均數法研究常見、多發傳染病的預警閾值，取得較好的敏感度和特異度[24-25]，而對于一些罕見或發病率較低的傳染病，泊松分布具有較好的應用[7-9]。本研究中，以2015—2020年南京市年HFRS發病水平為基礎，以“月”為窗口開展預測預警研究，既往每月報告病例大多在10例以下(最高僅為12例)，且病例間無明確流行病學聯系，呈高度散發，病例數分布符合泊松(Poisson)分布特征，利用2015—2020年當月及前后擺動1月的數據為基線數據，計算其中位數作為2021年當月預測值，利用泊松分布擬合檢驗，確定當月預測值波動范圍(95%CI)，同時以波動范圍上限值+1作為預警閾值。該方法操作簡單，特別適用于基層機構和人員參考使用。

本文對1979年以來南京市HFRS長期趨勢進行了分析，對2015—2020年流行特征尤其空間分布和聚集特征進行探索，并對2021年各月報告發病情況進行預測同時制定預警閾值，對于制定防控策略、措施和采取行動具有重要公共衛生指導意義。建議開展HFRS專題調查，了解病原分型，人群感染水平，宿主動物分布、感染和帶毒情況，開展病例調查，利用監測信息，探索高發地區相關風險因素，科學研判疫情動態；同時在高發地區開展防鼠滅鼠，環境衛生治理，衛生防護宣教和HFRS疫苗免疫接種等針對傳染病“3個環節”的綜合防控措施；并且，關注HFRS病例動態變化，發生達到或超過預警閾值情形時，應立即開展流行病學調查，探究發生原因，及時控制疫情蔓延。