基于PEERs的國內他汀類藥物經濟學研究質量評估*

沈瑛瑩，何曉靜，菅凌燕

(中國醫科大學附屬盛京醫院藥學部，沈陽 110004)

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是造成我國城鄉居民死亡的首要病因[1]，一級預防和降低CVD主要危險因素暴露水平被視為減少該疾病負擔和降低死亡率的核心策略[2]。血脂管理是CVD防治的基石，自2014年起，國際上包括歐洲心臟病學會/歐洲動脈粥樣硬化學會和美國心臟病學會/美國心臟協會在內的5個協會都發表了他汀類藥物用于CVD一級預防的指南[3]。過去30年，他汀類藥物使用率大幅增加[4-7]，與臨床指南推薦的變化一致[8]。藥物經濟學是通過成本分析和健康結果研究綜合考察藥物的經濟學效益，在我國藥品定價、醫保目錄遴選和診療指南制定等方面發揮著重要作用。本研究旨在通過對國內已公開發表的他汀類藥物經濟學評價文獻進行質量評估，分析現有研究存在的問題，為改善國內他汀類藥物經濟學研究水平提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源

1.1.1檢索策略 檢索中國知網、萬方數據、維普網、PubMed、Embase、Web of Science等數據庫中他汀類藥物經濟學研究型期刊論文，限定中文主題詞為“他汀”“他汀類降脂藥”“經濟學”“藥物經濟學”“成本-效果分析”“成本-效益分析”“成本-效用分析”“最小成本分析”。英文主題詞為“Pharmacoeconomics”“Economic evaluation”“Minimum cost analysis”“Cost-utility analysis”“Cost-benefit analysis”“Cost-effectiveness analysis”“Statin”“Lovastatin”“Simvastatin”“Pravastatin”“Fluvastatin”“Pitavastatin”“Atorvastatin”“Rosuvastatin”“China”“Chinese”。

1.1.2納入和排除標準 納入標準：發表時間為建庫至2019年7月。排除標準：①藥物經濟學評價的干預措施中未涉及到他汀類藥物；②僅評價他汀類藥物臨床療效的文獻；③重復發表的文獻；④綜述；⑤投稿通知、報紙；⑥國外他汀類藥物經濟學評價的中文翻譯。

1.2質量評價

1.2.1藥物經濟學質量評價量表簡介 本研究采用中華中醫藥學會發布的《藥物經濟學評價報告質量評估指南》(簡稱“PEERs”)。PEERs采用國際量表開發程序，借鑒國內外藥物經濟學研究質量評估方法和相關質量評價量表，在參考各國藥物經濟學指南的基礎上，經德爾菲法專家咨詢而形成[9]。PEERs經重測信度檢驗，Person相關系數r=0.86，P<0.001，重測信度較好[10]。張詩雨等[11]研究證實，PEERs的適用性、時效性和可操作性在目前已有的藥物經濟學文獻質量評價工具中都具有一定優勢，對基于試驗的和基于模型的藥物經濟學均可進行質量評價。對納入文獻進行總體評價時，也能夠甄別各藥物經濟學報告中質量較高和偏低的指標，可以實現對藥物經濟學報告系統的、可量化的評價。

1.2.2PEERs量表評分方法 該質量評估量表共5個一級指標，25個二級指標，56個三級指標。該量表評分采用四級評分法：0 分(完全不符合)、1 分(不太符合)、2分(基本符合)和3分(完全符合)，得分越高說明該條目符合程度越高。PEERs評分內容詳見表1[10]。

表1 PEERS評分內容及各一級指標權重

藥物經濟學評價報告評價結果表現為：完全符合(報告總分≥75%，報告具有一定參考價值)、基本符合(60%≤報告總分<75%，報告經修改后具有一定參考價值)和不太符合(報告總分<60%，報告不具有參考價值)3個等級。符合率(%)=(完全符合文獻數+基本符合文獻數)/文獻總數×100%[10]。

1.2.3質量評價方法 按照PEERs量表要求，由兩位評價者對納入的文獻進行預評價后，再進行正式質量評價。為確保評價者對評分關鍵點的理解一致，評價者需對PEERs評估量表中各條目的含義、使用建議及例子、評價結果判定等進行統一學習。如評價存在分歧，與第三位評價者討論后再做決定，并對符合PEERs要求的他汀類藥物經濟學研究文獻的干預措施、干預人群所患疾病、成本構成、效果指標、成本-效果比(C/E)、增量成本-效果比(ΔC/ΔE)和敏感性分析等指標進行分析，結果輸入Excel(2016版)表格。

2 結果

2.1基本情況 按照納入排除標準，本研究最終納入文獻66篇，中文文獻65篇，英文文獻1篇。其中，針對阿托伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀的經濟學評價文獻發表頻次最高，匹伐他汀經濟學評價熱度最低。不同種類的他汀類藥物經濟學評價文獻發表頻次見表2。國內藥物經濟學發展起步晚，他汀類藥物經濟學評價文獻最早發表于2001年，2018年他汀類藥物經濟學評價文獻的發表發表量最多(11篇)。他汀類藥物經濟學評價文獻在各年度發表頻數分布見表3。因2019年數據(文獻數量)未能統計完全，故表3中只計算了63篇文獻。

表2 不同種類的他汀類藥物經濟學評價文獻發表頻次

表3 他汀類藥物經濟學評價文獻的年度發表篇數

2.2PEERs總體評價結果 參考《中國藥物經濟學評價指南》(2015年版)，國內他汀類藥物經濟學研究可分為4種類型：前瞻性觀察研究，占75.8%(50/66)；回顧性隊列研究，占15.2%(10/66)；二次文獻研究，占3.0%(2/66)；模型分析，占6.1%(4/66)。PEERs總體評價結果顯示，66篇文獻符合率為27.3%(18/66)，其中完全符合PEERs、報告具有一定參考價值占4.5%(3/66)；基本符合PEERs、報告經修改后具有一定參考價值占22.7%(15/66)。66篇他汀類藥物經濟學文獻PEERs各一級指標平均得分情況“標題與概述”為5.1%；“研究背景、目標與意義”為8.5%；“研究設計與方法”為22.7%；“研究結果”為14.2%；“結論與討論”為8.1%。

2.3納入文獻中質量較高和較低的三級指標 納入的66篇他汀類藥物經濟學評價文獻中，質量較高的三級指標及其平均得分有：“介紹了干預措施及對照藥”(2.98%)；“所選擇的健康產出指標準確闡釋了衛生干預技術的健康收益”(2.77%)；“結論具體且明確”(2.60%)。質量較低的三級指標及其平均得分有：“外推性：討論將研究結果推廣到一般人群中”(0.09%)、“局限性：討論本研究的局限性及潛在偏差的方向和程度”(0.41%)、“說明所有支持評價的數據分析方法，包括處理數據偏態、缺失或截尾等方法”(0.67%)、“對質量控制過程和結果有相關闡述”(0.88%)、“明確質量控制的關鍵點及質量評價指標”(0.90%)、“對研究中的不確定性因素進行單因素或多因素敏感性分析”(1.10%)、“對敏感性分析結果進行闡釋”(1.21%)、“報告所有參數的取值、范圍、出處、概率分布”(1.28%)、“明確闡述藥物經濟學評價方法”(1.42%)、“闡述選擇該研究設計類型的依據”(1.57%)、“進行增量成本/增量產出分析”(1.61%)。

3 討論

文獻的發表數量及其變化可以在一定程度上反映學科發展的整體趨勢。相較于最早(2001年)發表的3篇文獻，近年來，國內針對他汀類藥物的經濟學研究熱度有所增高。在符合PEERs標準的18篇他汀類藥物經濟學研究文獻中，從研究對象角度分析，僅有1篇他汀類經濟學評價的研究對象為老年輕度認知功能障礙患者[12]，其他均以CVD患者為研究對象。從研究方法角度分析，只有2篇研究[13-14]采用Markov模型分析法，1篇研究[15]采用離散事件仿真模型分析法。9篇采用前瞻性觀察研究，研究時限8周不等，均未超過半年，大多采用最小成本分析和短期成本-效果分析。超過一半文獻僅對醫療費用改變進行簡單敏感性分析，有1篇研究[16]未進行敏感性分析。國外他汀類藥物經濟學評價大多使用決策分析模型進行長期成本效果分析，而國內他汀類藥物干預心腦血管疾病的經濟學評價大多選擇短期效果指標，如脂質水平變化。與國外他汀類藥物經濟學研究設計的嚴謹性和模型運用的成熟性相比，國內的研究仍存在很大的提升空間。

3.1他汀類藥物經濟學評價效果指標合理選擇 盡管有證據表明，CVD風險的降低與降脂療效有關，但這種降脂療效仍然只是疾病治療結果的替代指標。英國藥物批準和衛生技術評估機構強調，替代指標只應在沒有臨床終點的情況下使用[17]。心血管事件干預措施的首選臨床證據還是應該取自長期隨機對照試驗中觀察到的嚴重臨床事件的相對風險或危險比率[1]。并且近年的一系列大規模臨床試驗，如HOPE-3、JUPITER等，已證實他汀類藥物在降低CVD患病危險因素的卓越表現，使其從單純的降脂藥演變為防治CVD的一線用藥。所以，臨床心血管終點事件應該作為他汀類藥物經濟學評價的最佳效果指標，如減少了致殘的心血管事件(如急性心肌梗死、腦卒中等)或者干預措施降低CVD的總死亡率。CVD疾病轉歸復雜，研究所選擇的評價指標需要準確、全面地闡述他汀類藥物的健康收益，此時他汀類藥物的不良反應也需要加以考慮。例如，王國英等[13]使用Markov模型法分析評價匹伐他汀在有新發糖尿病風險下治療高膽固醇血癥的成本-效用。YANG等[18]通過Markov模型分析法評價大劑量瑞舒伐他汀(20 mg·d-1)和中劑量瑞舒伐他汀(10 mg·d-1)合并依折麥布成本效果比。考慮到常規劑量他汀類藥物治療不會增加肌肉毒性風險，但應用大劑量他汀類藥物強化治療發生橫紋肌溶解的風險較常規治療顯著升高，并且可能導致停藥。對于大劑量瑞舒伐他汀組，YANG在模型中添加了不良反應發生和停藥時的健康狀態。

3.2合理選擇藥物經濟學評價方法 國外他汀類藥物經濟學評價大多使用決策分析模型進行長期成本效果分析。國際上將Markov模型應用于他汀類藥物防治CVD的經濟學評價已經成熟。UNAL等[19]通過文獻綜述形式，總結了當前應用于CVD防治領域的6種主流藥物經濟學預測模型。ODDEN等[20]應用該綜述里提到的、比較經典的Markov模型——the Coronary Heart Disease Policy Model預測了他汀類藥物一級預防心血管事件的成本效果。針對CVD藥物經濟學研究中，決策分析模型轉移概率的計算方法主要涉及3種。①直接利用大型臨床試驗終點事件發生率的數據[21]；②采用多種藥物治療方案療效比較的Meta分析，治療藥物的效果收益通過Meta分析的效應量(OR、RR和HR等)體現[22]。③將大型臨床試驗的替代療效指標數據帶入CVD風險評估模型計算事件發生率[23]，目前國際上最公認的風險方程如Framingham公式等。

3.3遵循藥物經濟學中的循證藥學原則 納入的66篇他汀類藥物經濟學評價文獻中，50篇采用了前瞻性觀察研究，10篇屬于回顧性研究。回顧性研究方法省時且耗資少，但原始資料記錄不詳等諸多因素都可影響結果準確性。他汀類藥物經濟學在“明確質量控制的關鍵點及質量評價指標”“對質量控制過程和結果有相關闡述”方面得分較低，需要在報告中進一步闡明干預措施及對照藥的選擇依據，并對樣本資料進行統計檢驗，設置更為明確合理的納入排除標準，對疾病嚴重程度、多種疾病并發情況等混雜因素加以統計控制，以確保試驗結果的差異并非來自樣本本身的差異。

他汀類藥物經濟學研究中，數據的統計學顯著性普遍采用P值表示，但P值也有局限性，它不能提供真實差異的可能范圍。要觀察組間差異，最好的統計參數是置信區間，一般以95%CI計算。對于均衡性不好的資料應采用多種統計學手段，如分層分析、多因素分析、協方差分析等進行綜合分析[24]。國內他汀類藥物經濟學研究在“報告所有參數的取值、范圍、出處、概率分布”“說明所有支持評價的數據分析方法，包括處理數據偏態、缺失、或截尾等方法”等方面，仍需要遵循循證藥學原則進行規范和補充。

3.4正確理解增量分析的經濟學原理 由于國內大部分他汀類藥物經濟學研究都采用短期效果指標，研究時限多未超過半年，需要進行統計學檢驗證實治療方案間的臨床產出有顯著性差異時，才能采取成本-效果分析法(cost-effectiveness analysis，CEA)。反之，則采用最小成本法。但納入的18篇符合PEERs量表的他汀類經濟學評價中，有2篇未進行統計學檢驗就進行CEA，需要經修改后才具有一定參考價值。當采用C/E作為評價準則時，結果是以比值最小的方案作為最優選擇，表示該方案給患者平均帶來的單位效果的成本最小，因而效率最高。但是在實際衛生決策中，決策者往往不能以效率作為唯一的決策依據，還需要考慮很多其他因素，如健康的價值、公平、倫理等[25]。在經濟學理論中，通常采用邊際分析來指導經濟決策。藥物經濟學也是建立在福利經濟學基礎之上的一個分支學科，為了與該理論保持一致，在藥物經濟學評價中，必須報告邊際分析的結果[26]，即增量分析的結果(ΔC/ΔE)。筆者對納入的66篇他汀類藥物經濟學評價進行PEERs質量評價的結果顯示，國內他汀類藥物經濟學研究的“進行增量成本/增量產出分析”方面質量偏低，且對研究所得的ΔC/ΔE大多都沒有與國內的閾值標準作進一步的比較說明，需要針對此方面進行進一步完善。

不同藥物經濟學研究結果的可比性、科學性以及對醫藥衛生決策的參考價值與研究評價方法的科學性和規范性緊密相關。國內他汀類藥物經濟學評價的大多數文獻的研究設計需要進一步按照PEERs進行規范和補充后才具有參考價值。建議推廣PEERs的使用，推動國內的藥物經濟學研究不僅在內容上充實，質量上也應具備嚴謹性、科學性。