中藥湯劑成品質量控制方法回顧與探索*

郭曉帆，桂新景，，王艷麗，張璞，侯富國，王小鵬，李海洋，李學林，6，7，劉瑞新，6，7

[1.河南中醫(yī)藥大學藥學院，鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院藥學部，鄭州 450000；3.國家中醫(yī)藥管理局中藥制劑三級實驗室，鄭州 450000；4.河南省中藥飲片臨床應用現(xiàn)代化工程研究中心，鄭州 450000；5.河南省中藥臨床藥學中醫(yī)藥重點實驗室(建設單位)，鄭州 450000；6.河南中醫(yī)藥大學呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心，鄭州 450046；7.河南省中藥臨床評價技術工程實驗室，鄭州 450000]

中藥湯劑是中醫(yī)治療疾病的主要手段之一[1]，其成品質量評價作為中藥應用于臨床前的最后一個檢測環(huán)節(jié)，直接關系到臨床療效與用藥安全。隨著社會發(fā)展，越來越多患者選擇更加方便的醫(yī)院代煎湯劑[2]，中藥湯劑的制備趨近于工業(yè)化生產，其成品質量控制也受到廣泛關注。中藥湯劑成品質量控制方法分為快速檢驗質控(針對患者個人代煎的中藥湯劑)和全面質量檢驗質控(針對批量生產的中藥湯劑)。其中批量生產的中藥湯劑因組方固定其質控方法可效仿成方制劑，但針對個人代煎的中藥湯劑，因“千人千方”、制備周期短、檢測時限要求強等多方面的影響，不能簡單照搬成方制劑的質控方法，應根據(jù)其特點建立適合的方法保障成品質量。

中藥湯劑處方組成靈活多變，適應中醫(yī)辨證施治的原則[3]，多為針對患者具體病情而臨時開具，為保障患者及時用藥，其制備周期較短，檢測時限要求強。因此，為制定符合中藥湯劑特點的成品質量控制方法，筆者查閱文獻，對近年來中藥湯劑成品質量控制方法進行了系統(tǒng)梳理，并總結了筆者所在課題組在中藥湯劑成品質量控制方面的探索和實踐，包括建立《中藥湯劑煎煮規(guī)范》團體標準、中藥煎藥數(shù)據(jù)庫以及中藥煎藥規(guī)則庫，研發(fā)中藥煎藥軟件，初步建立科學的中藥湯劑成品質量控制方法等工作。

1 中藥湯劑成品質量控制方法研究回顧

近年來，我國中藥湯劑質量控制取得了較大的進步，陸續(xù)提出并實踐了一系列質量控制方法。目前常見的質量控制指標有整體性狀、物性參數(shù)、指標成分含量以及微生物限度等，這些指標被單獨或共同用于評價中藥湯劑成品質量。

1.1基于性狀的中藥湯劑成品質量評價 中藥湯劑成品的顏色、氣味、煎液得量等是判斷其質量的重要指標[4]。①顏色：由多味藥組成的中藥湯劑，其顏色應根據(jù)飲片的固有顏色進行綜合判斷，其性狀應澄明、純凈無雜質、無沉淀物等。房偉[5]在探討不同煎煮方法對補中益氣湯藥效的影響時，以煎煮液性狀(顏色、沉淀)與其口感、水溶性成分煎出物質量、煎出率以及兩組患者治療效果為指標評價補中益氣湯的質量；②氣味：應以飲片原有氣味而定，應無霉味、餿味等異味。李澤仟[6]在篩選西洋參煎煮最佳工藝時，以西洋參煎煮液的藥草味等5個氣味，同3種人參皂苷的總含量一起作為指標，用于評價中藥湯劑質量；③煎液得量：中藥湯劑煎煮一般不進行濃縮，要求得液量應符合常規(guī)和醫(yī)囑要求，且濃稠適度。張萬福[4]提出藥渣、藥汁色味檢查法，即以藥渣透爛度、藥汁顏色、藥汁氣味、藥汁煎出量為指標，判斷中藥湯劑成品質量的優(yōu)劣。

1.2基于物性參數(shù)的中藥湯劑成品質量評價 pH值、出膏率、轉移率、相對密度等物性參數(shù)常被作為指標，應用于中藥標準湯劑質量評價以及處方工藝優(yōu)化等研究。郝亞冬等[7]將相對密度、pH值、出膏率、轉移率等作為指標，確定了杭白菊標準湯劑質量評價方法。陳天朝等[8]選用物性參數(shù)、大分子和小分子化學成分3種指標，探究丹參不同炮制品飲片與其標準湯劑的物性參數(shù)及化學成分間的相關性，并預測其標準湯劑的質量，為制定相關質量標準提供了一定參考。周向明等[9]在優(yōu)選當歸補血湯傳統(tǒng)煎煮最優(yōu)工藝時，采用正交設計實驗方法，以當歸補血湯色譜峰信息、最大吸光度值、相對密度和干浸膏得率為考察指標，對中藥湯劑質量進行綜合評價。基于上述研究，以物性參數(shù)為指標可以客觀、科學和有效地判斷中藥湯劑成品質量。

1.3基于指標成分含量的中藥湯劑成品質量評價 指標成分是評價中藥湯劑成品質量的重要依據(jù)，其含量高低直接影響臨床療效[10]。早期主要通過借鑒化學藥品與天然藥物的質量控制模式，將單味藥的定性定量檢測方法應用于中藥湯劑成品質量控制，主要有薄層色譜法、紫外分光光度法等[11]。然而中藥湯劑具有多組分、多途徑協(xié)調作用的特點，上述方法不能全面真實地反映中藥湯劑的整體質量。隨著科學技術與醫(yī)療水平的提高，目前多指標成分同步質量控制方法已成為中藥湯劑成品質量控制的優(yōu)先方法[12]，如指紋圖譜法、一測多評法等。但受“千人千方”的影響，患者個人代煎的中藥湯劑不能使用統(tǒng)一的檢測條件進行質量評價，故上述方法常被應用于科學研究以及批量生產中藥湯劑的成品質量控制。

1.3.1單味藥的定性定量檢測 薄層色譜法是許多國家藥典推薦使用的藥物雜質以及含量檢測方法，是藥典中記載最多的物質檢驗方法之一[13]。郝雨等[14]采用薄層色譜法區(qū)分麥冬與山麥冬，從而判定麥冬及含麥冬復方制劑質量。王敏等[15]通過顯微鑒別法、薄層色譜法定性鑒別蒙藥烏蘭三味湯散中的紫草茸等3味藥材，采用高效液相色譜法定量測定熊果酸含量，結果表明上述方法準確穩(wěn)定且重復性好，可用于蒙藥烏蘭三味湯散的質量控制。

紫外-可見光譜法作為一種傳統(tǒng)的光譜分析方法，在中藥質量控制領域得到廣泛應用[16]。杜勝國等[17]通過紫外-可見分光光度法建立橙皮苷含量測定方法，研究了不同配伍對青皮湯中指標成分含量的影響，可為青皮湯成品質量評價提供依據(jù)。王義雯等[18]在探討熟地黃標準湯劑的質量標準時，采用紫外-可見分光光度法測定總多糖含量，采用高效液相色譜法測定地黃苷D含量，結果表明所建立的質量標準可為熟地黃標準湯劑的質量評價提供參考。

1.3.2多味藥的定性定量檢測 高效液相色譜法在儀器自動化水平上有很大優(yōu)勢，現(xiàn)已成為中藥復雜體系研究中強有力的技術支撐，是中藥湯劑質量控制中最常用的方法之一[19]，其結合一測多評法可以達到對中藥湯劑多成分、多指標同時進行質量控制的目的。招志輝等[20]選用黃芩苷等4種成分為指標，建立“一測多評”高效液相色譜方法進行多指標成分同時測定，并結合抑菌效果評價葛根芩連湯質量。邵金鑫等[21]采用一測多評法對臨床常用藥對人參-柴胡及其制劑中的人參皂苷等5種皂苷成分進行測定，為含有人參-柴胡的復方中藥制劑質量控制方法的建立提供了參考。

中藥指紋圖譜的整體性、宏觀性分析特點較符合中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論，可鑒別飲片真?zhèn)危u價中藥湯劑穩(wěn)定性，是目前中藥湯劑質量控制體系中的主流模式之一[22]。成顏芬等[23]建立了15批桃紅四物湯中藥湯劑的化學指紋圖譜及多指標成分含量測定方法，結果表明該方法適用于桃紅四物湯復方制劑質量控制與評價。陳蒙等[24]建立了經典名方苓桂術甘湯的高效液相指紋圖譜及3種成分含量測定方法，結果表明該方法簡便、穩(wěn)定、準確可靠，可用于苓桂術甘湯物質基準的質量控制。

1.4基于微生物限度的中藥湯劑成品質量評價 微生物限度不合格容易造成中藥湯劑變質，儲存時間縮短，對患者健康造成潛在的危害，故微生物限度檢查法是評價中藥湯劑成品質量不可或缺的方法之一，常與其他檢測方法共同使用。薛敏菲等[25]采用微生物限度檢查法、薄層色譜法、高效液相色譜法，建立了兩煎常壓煎藥機所制清濕外洗湯的質量控制體系。周敏華等[26]采用高效液相色譜法和微生物限度法，對在不同儲存溫度及時間下的2種含黃芪中藥袋裝煎煮液的指標性成分含量以及衛(wèi)生學進行考察，研究不同條件對補陽還五湯和補中益氣湯質量穩(wěn)定性的影響，結果表明該方法可用于兩種袋裝中藥湯劑的質量評價。微生物限度檢查法能夠較好反映中藥湯劑成品衛(wèi)生學情況，然而目前常用的微生物限度檢查方法檢測周期較長，而中藥湯劑的制備周期短、檢測時限要求高，故該方法通常作為批量生產中藥湯劑成品質量抽檢方法。

2 中藥湯劑成品質控探索

2.1建立中藥湯劑成品質量標準 湯劑作為中藥傳統(tǒng)劑型之一，其成品質量優(yōu)劣直接關系到臨床療效。目前代煎中藥湯劑占中藥飲片使用的比例較大[27]，且醫(yī)院代煎中藥湯劑的制備趨近于工業(yè)化生產。本文通過回顧近年來中藥湯劑成品質量控制的研究，發(fā)現(xiàn)目前的質量控制方法不能完全適應患者個人代煎中藥湯劑。基于此，筆者所在課題組根據(jù)前期研究與實踐經驗，從建立中華中醫(yī)藥學會團體標準《中藥湯劑煎煮規(guī)范》、研制中藥煎藥數(shù)據(jù)庫與中藥煎藥規(guī)則庫等方面入手，主要通過性狀、包裝、相對密度等方面評價中藥湯劑成品質量，為中藥煎藥軟件的研發(fā)奠定了基礎。

2.1.1性狀 整體性狀是可以直接肉眼觀察到的評價中藥湯劑成品質量的指標，但同時也最易受主觀因素影響。筆者所在課題組根據(jù)前期工作，建立了《中藥湯劑煎煮規(guī)范》，并以外觀、氣味以及得液量三項指標作為判斷中藥湯劑成品整體性狀的依據(jù)，具體內容為：①外觀上不得有明顯的大顆粒物、焦糊塊、纖維等，允許有少量搖之易散的沉淀物；②氣味上中藥湯劑應有原特征氣味，一般不得有焦糊味；③凡出現(xiàn)藥液煎干或焦糊情況，不得服用；④不應有異味，凡出現(xiàn)藥液污染、變質的情況，不得服用；⑤總煎液量(mL)=飲片總重量(g)×1 mL·g-1×2(誤差不超過±10%)，每劑重量超過270 g的處方不建議使用煎藥機煎煮。

2.1.2包裝 中藥湯劑包裝可保證其成品藥效，使其免受外界環(huán)境破壞，便于儲存、運輸和流通[28]，應對其制定相應標準以保障中藥湯劑成品質量安全。筆者所在課題組借鑒中藥制劑包裝相關管理規(guī)范和標準，制定的《中藥湯劑煎煮規(guī)范》中具體要求密封包裝需做到：①無破損，無污染，無脹袋；標簽項目齊全，內容完整，字跡清晰；②總袋數(shù)應為總劑數(shù)的2或3倍，或遵醫(yī)囑；③每袋藥液量應為50～300 mL，每袋裝量與標示裝量相比，裝量誤差不超過±10%。

2.1.3相對密度 為適應患者個人代煎中藥湯劑制備周期短、檢測時限要求強的特點，其質量檢測方法與批量生產的中藥湯劑略有不同，需要實現(xiàn)中藥湯劑的快速檢驗，使患者服用的中藥湯劑安全有效。通過相對密度等物性參數(shù)能夠客觀、科學地反映中藥湯劑成品質量，同時實現(xiàn)中藥湯劑煎煮過程以及成品質量的在線監(jiān)控，為實現(xiàn)個性化中藥湯劑成品質量控制模式奠定基礎。

不同藥用部位的中藥飲片所煎煮出的中藥湯劑相對密度往往不同，需要經過大量實驗總結其煎煮前后變化規(guī)律，設計出預測模型。筆者所在課題組通過測定分析46種常用中藥飲片煎煮后得液量、相對密度及出膏率等相關參數(shù)，建立校正相對密度(Y)對出膏率(X)的線性回歸方程：Y=0.041 3X+1.003 7，r=0.930 9(P<0.01，n=46)，線性范圍為1.94%～65.75%，構建了中藥湯劑相對密度預測模型雛形[29]。此外，筆者所在課題組經過大量實驗測得全草類[30]、果實及種子類[31]、根及根莖類[32]、動物類及礦物類[33]等不同藥用部位中藥飲片的吸水率(圖1)、出膏率以及相對密度等，建立了中藥煎藥數(shù)據(jù)庫和中藥煎藥規(guī)則庫。并根據(jù)上述工作得出復方相對密度預測公式，應用于中藥湯劑質量評價[34]，以麻杏石甘湯為例，建立中藥湯劑煎煮相對密度95%預測區(qū)間的數(shù)學模型[34]。

圖1 不同藥用部位吸水率均值

2.2研發(fā)中藥煎藥軟件 中醫(yī)臨床講究三因制宜[35]，分別為因人、因地、因時制宜，即臨床用藥應考慮患者體質，居住的地理環(huán)境，所患疾病是否存在時間周期[36]，故制定個性化質量標準是針對患者個人代煎的中藥湯劑質量控制最科學、有效的方法。筆者所在課題組基于前期工作，研發(fā)了可生成個性化質量控制標準、個性化用藥說明的中藥煎藥軟件。中藥煎藥軟件主要通過聯(lián)通醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)中患者處方信息和中藥煎藥數(shù)據(jù)庫信息，并依據(jù)中藥煎藥規(guī)則庫形成個性化煎藥工藝，最終向煎藥設備發(fā)出個性化煎藥指令并提供個性化用藥說明，以及包含所煎中藥湯劑預期得液量和相對密度的個性化質量控制標準，使中藥湯劑成品質量控制更加科學嚴謹，保障了患者用藥安全。

2.3探索人工智能感官技術在中藥飲片及湯劑質量評價中的應用 近年來，智能感官技術在中藥飲片及湯劑質量評價領域發(fā)揮了重要作用。智能感官是加入現(xiàn)代科學技術、基于模擬人體感覺器官逐漸發(fā)展起來的與人類感覺器官相對應的人工智能感官，如電子眼、電子舌、電子鼻、電子耳和電子皮膚等[37]。為尋找更加科學、有效且快速的中藥湯劑成品質量控制方法，筆者所在課題組嘗試利用智能感官技術評價中藥質量。經過前期研究發(fā)現(xiàn)，在鑒別中藥飲片真?zhèn)畏矫妫娮由郲38]、電子鼻[39]等技術在時效性和正判率方面均具有顯著優(yōu)勢；在天然藥物四味辨識方面，電子舌表現(xiàn)良好，同時可以用于四類不同味道天然藥物的區(qū)分[40]等。基于此，筆者所在課題組將進一步探索智能感官技術在中藥湯劑成品質量評價中的應用。

3 結束語

筆者在本文回顧了中藥湯劑成品質量控制方法的研究，基于筆者所在課題組前期工作建立符合中藥湯劑特點的個性化質量控制方法，為中藥湯劑成品質控提供標準依據(jù)以及檢測方法。隨著人們對知識的探索以及科學技術的不斷發(fā)展，新技術、新方法的出現(xiàn)，也為中藥湯劑成品質量控制提供了更好的研究思路。