阿法骨化醇對慢性阻塞性肺疾病合并骨質疏松患者骨代謝的影響

姚建平　鐘曉敬　金月萍　毛偉　高麗亮　姬亞鋒　邱蔚

[關鍵詞] 慢性阻塞性肺疾病;骨質疏松;骨密度;骨代謝;肺功能

[中圖分類號] R592.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）17-0034-04

Impacts of alfacalcidol on bone metabolism in patients with chronic obstructive pulmonary disease complicated with osteoporosis

YAO Jianping1? ?ZHONG Xiaojing1? ?JIN Yueping1? ?MAO Wei2? ?GAO Liliang2? ?JI Yafeng3? ?QIU Wei1

1.Department of Endocrinology， Huzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Huzhou? ?313000， China; 2.Department of Respiratory， Huzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Huzhou? ?313000， China; 3.Department of Orthopaedics， Huzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Huzhou? ?313000， China

[Abstract] Objective To explore the impacts of alfacalcidol on bone metabolism in patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD） complicated with osteoporosis （OP）. Methods A total of 80 patients with COPD complicated with OP treated in our hospital from December 2017 to December 2019 were selected and divided into the control group（n=40） and the observation group（n=40） according to the random number table method. The control group was treated with conventional treatment scheme， while the observation group was treated with alfacalcidol on the basis of the conventional treatment. Both groups were treated continuously for 6 months. The bone mineral density （BMD）， bone metabolism indices， pulmonary function indices and the incidence of adverse reactions （ADRs） were compared between the two groups before treatment and after 6 months of treatment. Results Before treatment， there were no statistically significant differences in BMD level，bone metabolism indices and pulmonary function indices between the two groups of patients（P>0.05）. After 6 months of treatment， BMD levels of lumbar vertebrae and femoral neck increased， while bone gla-protein （BGP） and β-C-terminal telopeptide of type-Ⅰ collagen（β-CTX） levels decreased in the two groups. Meanwhile， BMD levels of lumbar vertebrae and femoral neck were higher and BGP and β-CTX levels were lower in the observation group， with statistically significant differences（P<0.05）. After 6 months of treatment， there were no statistically significant differences in forced expiratory volume （FEV1） and forced vital capacity （FVC） in the first second between the two groups（P>0.05）. There was no statistically significant difference in the total incidence of ADRs between the two groups as well（P>0.05）. Conclusion For patients with COPD complicated with OP， therapeutic efficacy of alfacalcidol is effective. It can remarkably improve BMD and bone metabolism.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease; Osteoporosis; Bone mineral density; Bone metabolism; Pulmonary function

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary diseas，COPD）是一種以不完全可逆氣流受限為特征，呈進行性、發展性的疾病[1]，臨床表現為胸悶、氣促以及慢性咳嗽咳痰等，若治療不及時，可進展為呼吸衰竭等疾病[2]。骨質疏松（Osteoporosis，OP）多發于老年群體，臨床表現為腰背痛、壓縮性骨折以及活動受限等[3-4]。臨床上，COPD患者由于高齡、吸煙、低體重、糖皮質激素應用等危險因素常合并OP，國內外研究顯示COPD患者中合并OP高達40%以上[5-6]。目前，臨床常采用糖皮質激素與補鈣治療COPD合并OP，其中糖皮質激素可干擾氣管內花生四烯酸分化，阻斷炎癥因子遷移[7];而補鈣治療僅可對OP起到緩解作用，臨床療效有限。阿法骨化醇作為一種可改善機體鈣磷水平，促進鈣吸收的藥物，已作為治療OP的基礎方式[8]。然而臨床上將其用于治療COPD合并OP的相關報道較少。鑒于此，本研究通過將阿法骨化醇用于治療COPD合并OP患者，以研究其對于患者骨代謝水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年12月至2019年12月在我院接受治療的80例COPD合并OP患者，依據隨機數字表法分為對照組（n=40）與觀察組（n=40）。對照組男23例，女17例;年齡51～75歲，平均（67.13±3.29）歲;病程4～11年，平均（6.59±1.30）年;身體質量指數（BMI）16.3～25.8 kg/m2，平均（20.47±1.62）kg/m2。觀察組男24例，女16例;年齡52～73歲，平均（67.07±3.48）歲;病程4～10年，平均（6.53±1.24）年;BMI 16.2～26.1 kg/m2，平（20.58±1.63）kg/m2。兩組患者基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標準

納入標準：（1）均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[9]中有關COPD診斷標準：①臨床癥狀：慢性咳嗽，于清晨時咳嗽較嚴重，夜間稍輕;咳嗽后伴有少量黏液性痰;勞累時出現呼吸急促、氣短，合并感染時可咳血痰或咯血;②疾病史：多數患者伴有長期吸煙史;工作環境長期有粉塵、煙霧等有害氣體;多發于中年群體，好發于寒冷季節，常伴有呼吸道感染及急性加重史;③胸部CT或肺功能檢查確診。（2）均符合《原發性骨質疏松癥診治指南》[10]有關OP診斷標準：①臨床癥狀：腰背酸痛或脊柱變形，于負荷增加時疼痛加重;脊柱變形、活動受限;②骨密度值與相同性別健康成人相比峰值差為2.5標準差。經我院醫學倫理委員會批準后，患者均知情同意。（3）排除標準[11]：①伴其他代謝性骨性疾病患者;②伴糖尿病患者;③伴血液系統異?；蜃陨砻庖咝约膊』颊呋颊?④合并嚴重心、肝、腎功能不全患者;⑤妊娠期或哺乳期患者;⑥入組前6個月曾使用糖皮質激素治療患者。

1.3 方法

1.3.1 對照組? 予以布地奈德吸入粉霧劑（Orion Corporation Orion Pharma，Espoo Plant，生產批號20170201、20180902，規格：200 μg/吸）口腔吸入治療，200～800 μg/d，對于COPD病情嚴重患者劑量可增加至1600 μg/d。病情嚴重者予以多索茶堿注射液（BIOLOGICI ITALIA LABORATORIES S.R.L，生產批號20170401、20180901，規格：10 mL：0.1 g）靜脈注射，取200 mg多索茶堿與25%葡萄糖注射液（Baxter Healthcare Ltd，生產批號20170301、20180201）稀釋至40 mL靜脈注射治療，12 h/次，注射時間應>20 min。骨質疏松予鈣爾奇D（惠氏制藥有限公司，生產批號：20160312、20170506，規格：1.5 g/片），1.5 g/d常規補鈣治療。連續治療6個月。

1.3.2 觀察組? 予以布地奈德吸入粉霧劑、多索茶堿注射液、鈣爾奇D治療，用法用量與對照組一致。在常規治療基礎上，加予阿法骨化醇軟膠囊（Teva Pharmaceutical Industries Ltd.，生產批號20170303、20180202）口服治療，起始劑量0.25 μg/d，維持劑量0.25～0.5 μg，劑量依據患者血漿堿性磷酸酶水平靈活調整。治療6個月。

1.4 觀察指標

比較兩組患者治療前、治療6個月后骨密度（Bone mineral density，BMD）、骨代謝指標、肺功能指標與不良反應發生率。①BMD采用骨密度分析儀（美國GE公司）測定，包括腰椎BMD與股骨頸BMD。②采集兩組清晨空腹狀態下靜脈周血3 mL，以3000 r/min離心5 min后提取出血清，采用免疫放射法測定骨代謝指標，包括骨鈣素（Bone gla protein，BGP），采用定量電化學發光免疫法測定β膠原降解產物（β-C-terminal telopeptide of type I collagen，β-CTX），試劑盒均購自瑞士羅氏公司。③采用肺功能檢測儀（瑞士Switzerland公司，型號：SPIROVIT SP-1）測定肺功能指標，包括第1秒用力呼吸容量（Forced expiratory volume in one second，FEV1）與用力肺活量（Forced vital capacity，FVC）。④不良反應包括頭痛、皮疹及胃腸反應。

1.5 統計學方法

應用SPSS 20.0統計學軟件分析數據，計量資料以（x±s）表示，組間用獨立樣本t檢驗，組內用配對樣本t檢驗，計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組腰椎與股骨頸BMD比較

兩組治療前腰椎與股骨頸BMD比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療6個月后，兩組腰椎與股骨頸BMD均較治療前上升，且觀察組上升幅度較大，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組骨代謝指標比較

兩組治療前骨代謝指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療6個月后，兩組BGP、β-CTX水平均較治療前下降，且觀察組下降幅度較大，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組肺功能指標比較

兩組治療前肺功能指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療6個月后，兩組FEV1、FVC水平均上升，差異有統計學意義（P<0.05），但兩組治療6個月后FEV1、FVC水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應發生情況比較

兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

慢性阻塞性肺疾病作為老年人中常見的慢性病，由于吸煙、戶外活動減少、活動耐力下降、糖皮質激素應用等諸多因素，導致骨量減少風險增大;且COPD會導致IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α等炎性因子增高，促使破骨細胞增值分化，從而加重骨質疏松的發生進展[12]。OP是一種以骨脆性升高、骨量下降、骨微結構破壞為特點的老年性疾病，有研究顯示[13]，OP可以導致呼吸功能障礙，增加肺疾病患病率。與非骨質疏松患者相比，骨質疏松患者的COPD發病率提升2～5倍。且COPD患者一般存在著全身慢性炎癥，炎癥介質影響骨代謝的細胞因子，使得破骨細胞的增殖分化受到激發，在骨重塑代謝中扮演了重要角色。目前，臨床常采用糖皮質激素輔以補鈣治療COPD合并OP，其中糖皮質激素是被廣泛用于治療COPD的有效藥物，而補鈣治療對于OP僅起到緩解作用，因此亟需尋找更科學有效藥物進行干預[14]。

BGP作為一種可反映骨細胞活躍度的指標，成骨細胞活性增強時，BGP水平持續升高[15-16]。β-CTX作為一種Ⅰ型膠原降解產物，可反映骨吸收水平，二者均可有效反應患者骨代謝水平[17]。本研究結果顯示，治療6個月后，兩組腰椎BMD、股骨頸BMD水平上升，BGP、β-CTX水平下降，且觀察組腰椎、股骨頸BMD水平升高更顯著，BGP、β-CTX水平降低更明顯;相較兩組治療6個月后FEV1、FVC水平比較，差異無統計學意義;兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義，表明COPD合并OP患者采用阿法骨化醇治療效果顯著，可有效提升BMD，改善骨代謝。分析原因，阿法骨化醇屬于骨化三醇類似物，可增加小腸和腎小管對鈣的重吸收，抑制甲狀旁腺增生，減少甲狀旁腺激素合成與釋放，抑制骨吸收;增加轉化生長因子-B（TGF—B）和胰島素樣生長因子-I（1GF-I）合成，促進膠原和骨基質蛋白合成;調節肌肉鈣代謝，促進肌細胞分化，增強肌力，增加神經肌肉協調性，減少跌倒傾向[18]。阿法骨化醇作為活性維生素D分化形成的產物，與維生素D具有較好相容關系，在肝臟羥化成為具有活性的l，25-雙羥基維生素D3，其主要起到促進腸道中磷酸鹽與鈣吸收的效果，通過降低內環境中甲狀腺旁激素水平以達到減少骨質中鈣成分流失的目的，同時可調節胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和生長因子-B（TGF-B）的水平，促進骨基質蛋白的合成，最終起到改善OP患者臨床癥狀的效果[19]。此外其還可加快骨基質與部分蛋白質結合，本品可增加小腸和腎小管對鈣的重吸收，抑制甲狀旁腺增生，促進膠原和骨基質蛋白合成;調節肌肉鈣代謝，促進肌細胞分化，增強肌力，增加神經肌肉協調性，減少跌倒傾向，最終起到增加BMD并改善骨代謝水平的作用[20]。

綜上所述，COPD合并OP患者采用阿法骨化醇治療效果顯著，可有效提升BMD，改善骨代謝。本研究尚存在局限性，納入病例數不多，觀察時間尚短，因此還需要臨床上更大規模病例和長療程觀察來驗證。

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（收稿日期：2020-10-16）