六君子湯加減治療穩定期慢性阻塞性肺疾病肺脾兩虛證的Meta分析

李國峰，李祎

（天津市北辰醫院呼吸內科，天津 300400）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以氣道和肺實質慢性炎癥引起的進行性氣流受限為特征的疾病[1]，它已成為21世紀的一個主要公共衛生問題。由于疾病頻繁惡化和住院的風險增加，給患者和國家帶來了巨大的經濟負擔[2-3]。按照世界衛生組織和慢性阻塞性肺疾病全球倡議組織（GOLD）的建議，藥物療法和非藥物療法經常被用來治療COPD[4]。然而，這些療法是否能抑制這種疾病的進展仍不清楚。因此，預防COPD發展的治療方案是至關重要的。COPD屬于中醫“肺脹”的范疇[5]，肺主氣，主管全身之氣與生成宗氣。肺氣虛可影響宗氣生成，宗氣減退是全身氣虛的根本，可導致一身諸氣均虛，故肺氣虛日久，子病及母，可直接致脾氣虛。脾氣虛弱，谷氣生成減少，影響宗氣生成而致肺氣虛，故肺虛、脾虛可相互影響，最終可致肺脾兩虛證。在中國，許多傳統的中藥經常用于治療COPD。多項臨床試驗[6-8]表明，中醫藥對COPD患者具有改善癥狀、改善生命質量、改善肺功能的作用。中國的經典方劑六君子湯能治療肺脾兩虛證，特別是在穩定期肺脾兩虛型COPD具有很好的優勢[9-11]。然而，這些試驗的樣本、用藥頻次、療程不一，不利于當前的實踐和指導制定新的治療方案。因此，本研究就六君子湯加減治療穩定期COPD肺脾兩虛證的隨機對照試驗進行Meta分析，評價有效性及安全性，為臨床提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索 PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國知網、萬方、維普、中國生物醫學數據庫，搜集六君子湯加減治療穩定期COPD肺脾兩虛證的隨機對照試驗，時間限定為建庫至2019年3月。中文檢索詞為COPD、慢阻肺、慢性阻塞性肺疾病、六君子湯。英文檢索詞為COPD、Chronic Obstructive Pulmonary Disease、COAD、Chronic Obstructive Airway Disease、Chronic Obstruc－tive Lung Disease、Airflow Obstruction，Chronic、Airflow Obstructions，Chronic、Chronic Airflow Obstructions、Chronic Airflow Obstruction、liujunzi tang。

1.2 納入標準 1）研究類型：隨機對照試驗。2）研究對象：符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[12]的COPD診斷標準，COPD肺脾兩虛證符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[13]及《中醫虛證辨證參考標準》[14]。3）干預措施：對照組采用常規西醫治療方案，包括吸氧、茶堿制劑、糖皮質激素、支氣管擴張劑、祛痰劑和抗生素等；試驗組采用六君子湯加減+常規西醫治療方案。4）結局指標：①總有效率，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[13]標準；②肺功能，包括用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼氣容積（FEV1）、第一秒用力呼氣量占所有呼氣量的比例（FEV1/FVC）；③動脈血氣分析，包括血氧飽和度（SaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、動脈血氧分壓（PaO2）；④中醫癥狀積分，包括咳嗽、咳痰、氣短、食少、腹脹；⑤運動耐力，采用6 min步行距離（6mWD）；⑥體重指數（BMI）；⑦呼吸困難量表（MMRC）。

1.3 排除標準 1）綜述。2）重復發表的文獻。3）動物實驗。4）數據無法提取。5）干預合并措施其他療法。

1.4 資料提取 文章數據由兩名評作者獨立使用EpiData 3.1進行錄入。錄入數據包括第一作者或信息提供者、出版日期、研究設計、樣本量、干預方法、年齡、結局指標和療程。

1.5 方法學質量評價 Cochrane系統評價手冊推薦的風險偏倚工具進行方法學質量評價。主要條目有：1）隨機化方案。2）分組隱匿。3）盲法。4）不完全數據報告。5）選擇性結局報告。6）其他偏倚來源。

1.6 統計學分析 RevMan 5.3進行Meta分析。連續變量和二分類變量分別采用標準化均數差（SMD）和比值比（OR）及95%置信區間（CI）表示。采用χ2檢驗進行異質性檢驗，當P>0.1和I2<50%時，研究之間沒有統計學異質性，采用固定效應模型進行分析；若P<0.1，I2>50%，則采用隨機效應模型進行分析。如果研究之間存在顯著的臨床異質性，不進行合并，采用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 從相關數據庫中獲得文獻261篇，Endnote去除重復文獻90篇，然后閱讀題目和摘要排除不相符文獻篇，分別綜述2篇、重復發表1篇、與主題不符合136篇、動物實驗12篇；最后通過全文閱讀，排除干預措施不符合2篇、研究對象不符合6篇、數據無法提取2篇，最終納入文獻10篇[9-11，15-21]。文獻篩選流程圖詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Literature screening and outcome

2.2 納入文獻基本特征 納入10篇文獻[9-11，15-21]，共870例，其中試驗組435例，對照組435例。樣本量為60～112例。療程為1周～3個月。對照組干預措施為常規西醫治療，試驗組為六君子湯加減+常規西醫治療。見表1。

表1 納入文獻基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

2.3 方法學質量評價結果 納入研究方法學質量評價結果。3項研究[9-10，16]采用了正確的隨機方法，7 項研究[11，15，17-21]提及隨機，但未明確何種隨機方法。所有研究未報告分配隱匿。1項研究[10]對研究者和研究對象實施了盲法，其余未報告盲法。所有研究數據完整，無其他偏倚來源。2項研究[17，19]數據完整性存在高風險偏倚。見圖2。

圖2 偏倚風險匯總圖Fig.2 Risk of bias summary

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 9篇文獻[9-11，15-18，20-21]對總有效率進行了評價，無異質性（I2=0%，P=0.49），固定效應模型進行合并。結果提示與常規西藥相比，六君子湯加減可提高穩定期COPD肺脾兩虛證的總有效率[OR=3.10，95%CI（2.13，4.51），P<0.000 01]，差異有統計學意義。見圖3。

圖3 總有效率森林圖Fig.3 Forest graph of Meta-analysis on the total effective rate

2.4.2 肺功能 3篇文獻[9-10，19]比較了治療前后FVC，6 篇文獻[9-10，16-18，19，21]比較了治療前后 FEV1，5 篇文獻[9-10，16，18-19]比較了治療前后 FEV1/FVC。結果提示六君子湯加減能改善穩定期COPD肺脾兩虛證的部分肺功能指標FEV1[SMD=0.73，95%CI（0.29，1.18），P=0.001]、FEV1/FVC[SMD=0.75，95%CI（0.41，1.09），P<0.000 1]；但FVC差異無統計學意義[SMD=0.28，95%CI（-0.24，0.81），P=0.27]。見表2。

表2 各結局指標Meta分析結果Tab.2 Results of Meta-analysis of each outcome index

2.4.3 動脈血氣分析 2篇文獻[9-10]比較了治療前后動脈血氣分析指標。結果提示六君子湯加減能改善穩定期COPD肺脾兩虛證的部分動脈血氣分析指標 SaO2[SMD=0.94，95%CI（0.21，1.67），P=0.01]、PaCO2[SMD=-1.71，95%CI（-2.02，-1.40），P<0.000 01]；但PaO2，差異無統計學意義[SMD=2.71，95%CI（-0.44，5.86），P=0.09]。見表2。

2.4.4 中醫癥狀積分 3篇文獻[10-11，15]比較了治療前后咳嗽證候積分，3篇文獻[10-11，15]比較了治療前后咳痰證候積分，2篇文獻[11，15]比較了治療前后氣短癥狀積分，2篇文獻[11，15]比較了治療前后食少癥狀積分，2篇文獻[11，15]比較了治療前后腹脹癥狀積分。結果提示六君子湯加減能改善穩定期COPD肺脾兩虛證的中醫癥狀積分，包括咳嗽[SMD=-1.16，95%CI（-1.76，-0.55），P=0.000 2]、咳痰[SMD=-0.80，95%CI（-1.48，-0.13），P=0.02]、氣短[SMD=-0.43，95%CI（-0.71，-0.14），P=0.003]、食少[SMD=-1.00，95%CI（-1.30，-0.70），P<0.000 01]、腹脹[SMD=-1.09，95%CI（-1.39，-0.79），P<0.000 01]）。見表2。

2.4.5 運動耐力 2篇文獻[9，21]比較了治療前后運動耐力的情況。結果提示六君子湯加減能提高穩定期COPD肺脾兩虛證的運動耐力[SMD=0.94，95%CI（0.10，1.77），P=0.03]。見表2。

2.4.6 BMI 3 篇文獻[11，15，20]比較了治療前后 BMI的情況。結果提示兩組差異無統計學意義[SMD=-0.41，95%CI（-1.37，0.55），P=0.41]。見表2。

2.4.7 MMRC 3 篇文獻[11，15，20]比較了治療前后MMRC的情況。結果提示六君子湯加減能改善穩定期COPD肺脾兩虛證的MMRC[SMD=-0.58，95%CI（-0.82，-0.34），P<0.000 01]。見表2。

2.4.8 不良反應 10篇文獻[9-11，15-21]中未出現嚴重不良反應；1篇文獻[9]提及試驗組1例腹脹，2例皮疹，1例氨基轉移酶升高；對照組1例胃部不適，2例頭暈，2例腹脹；對癥處理后沒有影響正常治療。

3 討論

本次Meta分析納入文獻為六君子湯加減+常規西醫治療對比常規西醫治療COPD穩定期肺脾兩虛證隨機對照試驗。納入文獻患者的臨床證候均為肺脾兩虛證。本方以《醫學正傳》中的六君子湯為主，在《太平惠民和劑局方》中四君子湯的基礎上加半夏、陳皮組成。其主要成分為黨參、白術、茯苓、炙甘草、陳皮、半夏，具有益氣健脾、燥濕化痰的作用。現代藥理學證實黨參能增強機體免疫力提高機體的抗應激和抗缺氧作用[22]。白術通過刺激機體的免疫系統，而起到抵抗疾病的作用[23]。茯苓能增強腫瘤壞死因子和自然殺傷細胞的活性，提高細胞免疫功能，且具有抑制慢性炎癥的作用[24]。甘草具有抗過敏之效，保護發炎的氣管黏膜等作用[25]。半夏中的總生物堿可以起到抵抗炎癥的作用[26]。陳皮有擴張支氣管及止咳平喘的作用，同時能促進消化酶的分泌，緩解胃腸內積氣，調節胃腸功能，增強食欲[27]；此外，陳皮提取物具有增強機體免疫，抗疲勞和對抗老化的作用[28-29]。因此，從六君子湯的主要成分進行的現代藥理學分析結果進行推斷，納入的10篇文獻的結果可信度較好。

在較長時間里，戒煙可以降低COPD病死率和FEV1下降率，是唯一影響COPD發展的方法。然而，對COPD的藥物治療在過去10年中有了很大的改進。吸入性糖皮質激素、吸入皮質類固醇激素、長效β受體激動劑、短效β受體激動劑、長效抗膽堿能、毒蕈堿類拮抗劑的利用使這些患者的預后比以前有了顯著的改善。近年來，中醫藥治療COPD的研究不斷涌現，為這一問題提供了新的方案。本研究綜合了六君子湯加減治療COPD的最新證據。與傳統西藥治療相比，六君子湯加減+常規西醫可提高COPD的治療效果，改善預后。

COPD的患者可能會出現咳嗽、呼吸困難、胸悶的癥狀[30-33]。慢性咳嗽、痰等的產生和FEV1已被證明與COPD頻繁加重和住院的風險增加獨立相關[34-35]。FEV1、FVC及FEV1/FVC是評價肺功能的重要指標。FEV1下降說明患者肺功能不佳；FEV1上升說明COPD肺功能有所改善；但單純評價FEV1不能準確地評價患者肺部舒張后的反應。因此，采用FEV1、FVC及FEV1/FVC更為準確的進行肺功能評價。本研究顯示與單純西醫治療相比，六君子湯加減+常規西醫治療改善COPD穩定期肺脾兩虛證的肺功能指標，這與Tao等[9]研究結果一致。另外，患者咳嗽、咳痰、氣短等中醫證候積分明顯得到了改善。此外，呼吸困難是患者COPD的癥狀之一，本次Meta分析評價了患者的呼吸困難指數，結果提示六君子湯加減+常規西醫治療能改善COPD的呼吸困難指數。六君子湯加減+常規西醫治療對肺功能的改善具有積極的意義和應用前景。同時，對運動耐力也有較好的促進作用。

Tao等[9]報告了不良反應，試驗組1例腹脹，2例皮疹，1例氨基轉移酶升高；對照組1例胃部不適，2例頭暈，2例腹脹，對癥處理后沒有影響正常治療；在這些試驗中沒有發生明顯的不良事件。然而，由于符合條件的試驗提供證據有限，不能從本次研究中確定具體的安全性結論，為了正確評估六君子湯的安全性，需要進行大規模的長期隨訪臨床試驗。

本研究存在一定局限性。首先，納入文獻方法學存在不同程度的偏倚，隨機、分配隱匿及盲法不完善。部分研究樣本量小，可能存在假陽性。同時，每個研究療程不統一，隨訪時間短，不足以判斷藥物的遠期療效及安全性。其次，英文期刊上發表的六君子湯治療COPD的相關文章較少，本研究僅檢索到1篇，對在中國以外地區的評價有限，影響了六君子湯治療COPD的外部有效性。