基于數據挖掘分析中醫藥治療新型冠狀病毒肺炎普通型的組方用藥規律

王志宏，張靜，吳淑瓊，陳丹，陳偉，湯涌，張眾志

（湖北省中西醫結合醫院內分泌科，武漢 430015）

2019年12月湖北武漢地區陸續發現多例不明原因肺炎，研究發現，為新型冠狀病毒感染引起，該病毒79.5%的基因序列與嚴重急性呼吸綜合征（SARS）病毒相似，同屬于β屬冠狀病毒。該病主要經呼吸道飛沫和密切接觸傳播，新型冠狀病毒感染的患者以及無癥狀感染者均可成為傳染源，人群普遍易感。本次疫情發展迅速，嚴重危害人類生命安全，很快得到國內外高度關注。世界衛生組織（WHO）2020年1月12日將其命名為Coronavirus disease 2019（COVID-19）。2月7日，國家衛生健康委員會將本病命名為新型冠狀病毒肺炎，簡稱新冠肺炎。新冠肺炎疫情發生以來，通過采取一系列防控措施，中國境內疫情得到一定控制，但境外發病人數不斷上升。新冠肺炎疫情全球蔓延，形勢極為嚴峻。從中醫角度上，新冠肺炎屬于疫病范疇，基本病因為感受疫戾之氣。2003年，中國使用中醫藥治療SARS療效顯著，曾經過WHO專家組考查，推薦在全球推廣[1]，積累了寶貴的中醫治療經驗。疫情發生以來，國家衛生健康委員會和國家中醫藥管理局發布了一系列《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（以下簡稱《方案》），在第三版《方案》明確納入中醫治療，奠定了中醫藥在新冠肺炎治療中的重要地位。正如張伯禮院士所說“中醫藥全程參與此次疫情的防治工作，全程發揮作用，彰顯了中醫藥的特色和優勢”，防治疫情，中醫從參與者變成了主力軍[2-5]。研究中醫藥治療新冠肺炎用藥特點及規律意義重大。

湖北省中西醫結合醫院是武漢市第3批新冠肺炎定點收治醫院，本研究收集2020年1月24日—3月11日于本院住院并確診為新冠肺炎普通型患者的基本信息及中醫處方，通過中醫傳承輔助平臺軟件建立數據庫，采用軟件的頻次分析、關聯規則分析、熵聚類等數據分析方法，總結本院采用中醫藥治療新冠肺炎普通型的遣方用藥特點及組方規律，篩選出常用中藥、藥對，探索潛在的藥物組合、新處方，以期為臨床救治工作提供新的參考。

1 資料和方法

1.1 數據來源 本研究所納入的319例研究對象均來自于2020年1月24日——3月11日在湖北省中西醫結合醫院住院確診為新冠肺炎普通型，并接受中藥治療的患者，主要收集其基本信息、舌象情況以及中藥處方，嚴格按照納入標準進行人工篩選，建立數據庫。

1.2 納入標準 1）符合第七版《方案》中確診病例的診斷標準，且臨床分型為普通型。2）中藥處方信息完整，且非單味藥處方。3）中藥劑型為湯劑，給藥途徑為口服。4）個人處方完全重復者只取其一。

1.3 數據處理 關于中藥名稱，在嚴格尊重客觀事實的基礎上，考慮到大部分中藥使用不同的炮制方法，其功效有所偏重，主治病癥有所差異，本研究所錄入中藥處方信息，以實際處方信息為主，將不同炮制品分開錄入，如甘草、炙甘草列為兩種藥物，部分中藥參照全國中醫藥高等教育“十二五”規劃教材《中藥學》和2015版《中華人民共和國藥典》進行規范統一，如生白術、白術統一為白術，生山楂、山楂統一為山楂等。

1.4 分析軟件 采用“中醫傳承輔助平臺系統（V2.5）”軟件，該軟件由中國中醫科學院中藥研究所提供。

1.5 數據錄入與分析 將收集到的資料逐項錄入“中醫傳承輔助平臺系統（V2.5）”。采用雙人錄入模式，一個人負責錄入，另一個人負責審核，嚴格確保數據的準確性。所有數據錄入完成之后，通過軟件中的“統計報表系統”和“數據分析系統”，對所錄入數據進行基本信息的統計以及用藥特點和組方規律的分析并挖掘部分新處方。

2 結果

2.1 一般資料分析

2.1.1 性別統計 在統計報表系統中，選擇醫案統計，在中醫疾病中輸入“疫病”，可查詢到319條記錄，本次研究對象包括女性173例，男性146例，男女比例 1∶1.18。

2.1.2 年齡統計 本次研究對象年齡在10～90歲之間，10～20歲 3例，21～30歲 14例，31～40歲 32例，41～50歲 51例，51～60歲 88例，61～70歲 95例，>70歲36例。可以看出51～70歲為本病高發年齡段，占57.37%。

2.2 舌象分布情況 本次研究對象中出現頻次依次是舌紅184次，舌淡紅108次，苔薄黃91次，苔白膩86次，苔薄白60次，苔黃34次，苔白17次，舌暗紅16次，苔黃膩14次，舌絳6次。對舌象情況設定支持度個數15，置信度0.5，包含以下6種組合模式，見表1。其中關聯分析置信度最高的是舌紅、苔黃，見表2。

表2 舌象關聯分析（置信度＞0.50）Tab.2 Association analysis of tongue picture(confidence degree>0.50)

2.3 用藥頻次 分析所收集的709首方劑的中藥使用頻次，共涉及251味中藥，其中有30味中藥使用頻次在100次以上，頻次按降序排列，最常用的7味藥分別是茯苓、陳皮、燀苦杏仁、法半夏、炙甘草、炒白術、北柴胡。見表3。

2.4 藥物性味 根據“四氣五味統計”，結果顯示，本次研究中治療新冠肺炎的中藥藥性以溫性為主，4 416次，其次為寒性2 937次，平性1 870次，涼性377次，熱性30次。中藥藥味以苦、甘、辛多見，分別為 4 711、4 532、4 370 次；其次，酸 452 次，咸229次，澀78次。

2.5 藥物歸經 根據“歸經統計”，以降序方式對歸經出現的頻次進行排列，結果顯示本研究中治療新冠肺炎的中藥主要歸肺經5 940次，其次是脾經5166次，胃經4616次，心經2126次，肝經1877次，腎經1 525次，大腸經1 329次，膽經876次，膀胱經609次，小腸經495次。

2.6 藥物劑量 依據前面的藥物頻次統計結果，主要分析使用頻次前7位的藥物用量情況結果顯示本次研究中茯苓用到的劑量為6～30 g，其中以15 g（314次）最為常用；陳皮用量 5～20 g，10 g（125次）和 12 g（102 次）較為常用；燀苦杏仁用量 5～15 g，常用劑量為 10 g（117次），15 g（86次）；法半夏用量3～18 g，常用劑量有 10 g（129 次），12 g（78 次）；炙甘草用量 3～20 g，6 g最為常用（238次）；炒白術用量 6～30 g，常用劑量為 10 g（92次），15 g（73次）；北柴胡用量 3～20 g，10 g（98 次）最常用，其次是 12 g（49次）。

表3 處方中頻次＞100次的中藥統計Tab.3 Statistics of traditional Chinese medicine prescriptions with frequency>100 times 次

2.7 基于關聯規則的組方規律分析 對709首方劑進行“組方規律”分析，支持度設為152、置信度設為0.7，以降序方式對藥物組合出現的頻次進行排列，本次研究常用的藥物組合是“陳皮、茯苓”“炒白術、茯苓”“茯苓、燀苦杏仁”等，見表4。對所得藥物組合進行關聯規則分析，提取出12條關聯規則，關聯系數最高的是陳皮-炒白術-茯苓，見表5。

表4 高頻藥物組合情況Tab.4 Combination of high-frequency drugs 次

表5 藥物組合的關聯分析（置信度＞0.70）Tab.5 Association analysis of drug combination(confidence degree>0.70)

2.8 基于“改進的互信息法”分析 設置相關度為6，懲罰度為2，進行聚類分析，得到處方中藥物之間的關聯度，將關聯系數0.05以上的隱性藥物組合按降序排列，見表6。

表6 關聯系數＞0.05的隱性藥物組合Tab.6 Recessive drug combinations with correlation coefficient>0.05

2.9 基于熵聚類法分析 以改進的互信息法的藥物間關聯度分析結果為基礎，按照相關度與懲罰度進行約束，設置相關度為6，懲罰度為2，由復雜系統熵聚類得到10對含有3味藥物的潛在核心藥物組合，見表7。在此基礎上，進行無監督熵層次聚類分析，演化5個新處方，見表8。

表7 潛在的核心藥物組合Tab.7 Potential core drug combinations

表8 新方組合Tab.8 New party portfolio

3 討論

新冠肺炎屬于中醫疫病范疇，因感受疫戾之氣發病，“濕”“熱”“毒”“瘀”是其發病的基本病機。中醫關于疫病的認識歷史悠久，《黃帝內經》云“五疫之至，皆相染易，無問大小，病狀相似”，認識到疫病癥狀相似、傳染性強的特點。吳又可《溫疫論》言“溫疫之為病，非風、非寒、非暑、非濕，乃天地間別有一種異氣所感”，為“非其時而有其氣”，認識到疫病的發病因素。

3.1 一般情況 本次研究共收集319例符合納入標準的患者，結果顯示性別方面無統計學差異，說明本次疫情男女發病概率大致相同。在年齡上以57歲發病人數最多，51～70歲為高發年齡段，發病年齡以中老年為主，高齡人數少，考慮與本研究收集患者病情相對較輕有關。舌象分布情況以舌紅、舌淡紅、苔薄黃、苔白膩較常見，其中舌紅苔黃、舌淡紅苔白膩為最常見的組合模式，如仝小林院士在武漢金銀潭醫院等醫院詳細診察患者后所述：“不管舌苔偏黃還是偏白，總的呈現厚膩腐苔，濕濁之象非常重”，符合上述關于濕熱的病機特點[6]。

3.2 用藥特點及組方規律 本研究共收集709首方劑，高頻藥物功效以補益、化痰止咳、化濕、解表清熱為主。在第七版《方案》中關于新冠肺炎普通型的中藥治療中，推薦的蒼術、廣藿香、草果仁、厚樸均為化濕藥，生石膏、蘆根均為清熱藥，苦杏仁、葶藶子均為化痰止咳平喘藥，對于恢復期患者推薦使用黨參、黃芪、南北沙參、麥冬等補虛藥。另外，白明等[7]從古籍中挖掘的高頻中藥也以化濕藥、健脾藥、補益藥為主。這表明本研究中的高頻藥物具有臨床推廣價值。“寒者熱之，熱者寒之”，溫寒之性藥物使用較多，苦能泄能燥能堅陰，甘能補益和中，辛發散行氣行血，與本病的“濕”“熱”“毒”“瘀”的病機吻合。藥物歸經主入肺、脾、胃經。肺為五臟之華蓋，為嬌臟，外邪易侵之，脾為肺之母，脾胃為后天之本，肺與脾胃關系密切。正如《石室秘錄·臟治法》中記載：“肺氣之傷，必補脾氣，脾氣既傷，肺氣亦困，故補肺必須補脾，而補脾必須補肺。”故臨床治療上，當肺脾胃同治。

本次研究常用的藥物組合是“陳皮、茯苓”“炒白術、茯苓”“茯苓、燀苦杏仁”等。相關系數最高的藥物組合是“陳皮、炒白術、茯苓”。其中茯苓是本次研究使用頻次最高的藥物，屬于利水滲濕藥，味甘而淡，甘則能補，健脾和中，淡則能滲，使濕無所聚，痰無由生，驅邪與扶正并舉，另外本品還可入心脾經，健脾寧心。陳皮在本研究中使用頻次僅次于茯苓，屬于理氣藥，功專理氣健脾、燥濕化痰，對于寒濕阻滯中焦最為適宜，辛行溫通，入肺走胸，理氣寬胸止痛。白術具有補氣健脾、燥濕利尿、固表止汗等功效，被譽為“脾臟補氣健脾第一要藥”，其不同炮制方法功效偏重不同。本研究中炒白術使用頻次較高，炒用主要取其能增強補氣健脾止瀉之功效。現代藥理研究顯示，陳皮具有祛痰、促消化等作用，在呼吸系統和胃腸道系統疾病常用[8]，白術具有抗炎、調節胃腸功能、抗抑郁等作用[9]，茯苓具有抗肝纖維化、抗炎、調節腸道菌群、增強免疫等多種生物活性[10]。綜上，陳皮、炒白術、茯苓配伍，適宜治療新冠肺炎常見的發熱、咳痰、納差、嘔吐、腹瀉、焦慮等癥狀，可加強臨床上的應用。

3.3 核心藥對及新處方 本研究基于改進的互信息法挖掘出10對潛在核心藥物組合，其中關聯系數排在前3位的分別是款冬花-澤瀉、紫菀-枳實、山麥冬-北沙參。其中款冬花、澤瀉、紫菀、枳實均為國家衛生健康委員會和國家中醫藥管理局聯合推薦的中藥復方清肺排毒湯中的藥味，臨床應用廣泛。款冬花與澤瀉配伍，苦甘中和，寒溫并用，既潤肺化痰，又利濕去濁，使水濕之邪從小便而去。紫菀與枳實同用，均可化痰行氣，肺脾胃同調。山麥冬與北沙參均為補陰藥，兩者相須為用，養陰潤肺、益胃生津之功效強，另外麥冬還可歸心經，清心除煩安神，適宜新冠肺炎肺燥干咳、煩躁失眠者。

本研究基于無監督熵層次聚類分析得到5個新處方，其中新方1類似升降散化裁方，清代溫病大家楊栗山《傷寒瘟疫條辨》一書中，將升降散列為治療瘟疫病的15首方之首，近代醫家蒲輔周曾提出“瘟疫之升降散，猶如四時溫病之銀翹散”。第三版《方案》中明確推薦升降散用于治療新冠肺炎濕邪郁肺證。新方1中有多味祛風藥，其性味辛溫能走能散，能宣暢三焦氣機，對于由外邪導致的新冠肺炎來說，恰當選用祛風藥，可達到表里同治[9]。新方2和新方3相當于沙參麥冬湯加減方，類似第七版《方案》氣陰兩虛證推薦處方，新方2加用了石斛，滋養胃陰之功效增強，新方3加用了薏苡仁、滑石粉、草豆蔻，在養肺胃之陰的基礎上，增加了利濕功效，契合新冠肺炎“濕”的病機特點，在臨床上可考慮應用。新方4為三仁湯化裁方，方中燀苦杏仁、草豆蔻、薏苡仁3味藥同用，暢三焦氣機，枳實行氣化痰消積，射干、款冬花降氣化痰，諸藥合用，氣機通暢，可去痰濕之邪。新冠肺炎起源于濕，濕性彌漫三焦，阻礙氣機，聚而為痰，痰濕貫穿疾病始終，臨床治療上可加強從痰濕論治。新方5類似射干麻黃湯和麻杏石膏湯的化裁方，均為清肺排毒湯的組成方劑[11]，溫清并用，宣降相合，麻杏石甘湯清宣肺熱，因新冠肺炎常有胸悶氣短的臨床癥狀，遂合射干麻黃湯以溫肺下氣祛痰[12-15]。方中紫菀、款冬花為臨床常用藥對，兩者相須配伍，溫潤不燥，一宣一降，長于潤肺下氣，止咳化痰。

綜上所述，本研究借助中醫傳承輔助平臺，重點分析本院收治的新冠肺炎普通型患者的一般情況、舌象分布情況以及中醫處方用藥特點及規律，并挖掘出部分潛在的核心藥對和新處方，為中醫藥治療新冠肺炎提供更多選擇。本研究中高頻藥物及藥物組合，大多以補氣健脾為主，考慮當時武漢為中國疫情最嚴重地區，根據防控指揮部安排，重癥患者優先醫院救治，本院收治的大多普通型患者病程較長，已逐漸轉為恢復期，處于邪退正虛階段。“正氣存內，邪不可干”，因此在其臨床治療中，從肺論治的同時，格外注意固護脾胃，益氣養陰，增強正氣。本研究所挖掘的數據嚴格遵照客觀事實，為臨床實際用藥經驗，希望能為臨床抗疫工作提供更多參考。