氫嗎啡酮聯合鞘內輸注系統治療難治性癌痛的臨床觀察 *

胡 陽 王海寧 林云鳳 蘇愛國 李傳蓮 樊碧發△

（1 三峽大學第三臨床醫學院國藥葛洲壩中心醫院疼痛康復科，宜昌 443003；2 中日友好醫院疼痛科，北京 100029）

據世界衛生組織統計，全世界每年新發癌癥病人1000 多萬，每年癌癥死亡人數600 多萬。中國每年新發癌癥人數為180 多萬，每年癌癥死亡人數140 多萬。60%～80%的晚期癌癥病人會伴有疼痛的發生，且1/3 為重度疼痛[1]。癌痛的伴隨，嚴重影響癌癥病人及其家庭的生活質量和尊嚴。以往癌痛治療遵循三階梯治療原則，中重度的癌痛以口服阿片類藥物為主。有數據顯示，由于各種原因，50%～80%的癌痛未得到理想的控制。

目前，嗎啡聯合鞘內輸注系統廣泛用于難治性癌痛的治療。但由于嗎啡相關不良反應（如惡心、嘔吐、瘙癢、便秘等）限制了此技術的發展。氫嗎啡酮 (hydromorphone, HM) 是一種新型的阿片類鎮痛藥，有緩釋片劑和注射液兩種劑型，均已廣泛用于癌痛及慢性疼痛的治療中。有數據顯示，氫嗎啡酮用于慢性疼痛治療的有效率可達82%，且不良反應少[2]。鞘內藥物輸注系統 (intrathecal drug delivery system, IDDs)，通過完全埋入皮下的導管和藥盒相連接，可以長時間向硬膜外腔及蛛網膜下腔輸注藥物。本研究將氫嗎啡酮與鞘內輸注系統聯合用于難治性癌痛的治療，觀察其可行性及安全性。

方 法

1.一般資料

本研究通過國藥葛洲壩中心醫院倫理委員會批準 (2017008)。選擇我科2016 年1 月至2017 年12月符合納入標準的難治性癌痛病人40 例，其中肺癌11 例、肝癌6 例、胰腺癌7 例、直腸癌6 例、宮頸癌5 例、膽囊癌4 例、膀胱癌1 例。

納入標準：①組織病理學檢查已確診為癌癥；②疼痛與惡性腫瘤直接相關，其程度為重度，即視覺模擬評分法 (visual analogue scale, VAS) 評分≥ 7；③依據癌痛三階梯治療原則，經第一、二階梯治療后疼痛控制效果不佳；④近1 個月來未行放、化療等抗腫瘤治療；⑤生存周期預估≤3 月；⑥無意識障礙，對使用阿片類藥物知情同意者；⑦無鞘內藥物輸注系統植入術的手術禁忌證。

排除標準：①伴有顱腦損傷、呼吸抑制或慢性阻塞性呼吸道疾病者；②重度肝腎功能不全者；③既往有麻痹性腸梗阻、急腹癥及嚴重便秘史；④存在精神或心理障礙無法進行自我評估者；⑤治療過程中由于產生新的病情或出現無法耐受的不良反應不能按觀察方案用藥者；⑥既往有藥物濫用史，依從性差，不能遵從試驗要求者；⑦因其他各種因素自動退出研究者。

將符合納入標準的40 例難治性癌痛病人，采用隨機數字表法分為嗎啡組（M 組）和氫嗎啡酮組（H 組），每組20 例。兩組病人的年齡、性別及治療前的疼痛VAS 評分等一般資料比較差異無統計學意義（P> 0.05，見表1）。每組行IDDs 植入術前均進行嗎啡滴定，滴定方法按照NCCN 癌痛指南，嗎啡滴定的目標：①VAS 評分< 3；②病人24 小時內解救次數< 3 次；③滴定3 天內完成。記錄每位病人24 小時口服嗎啡量，如為靜脈滴定則乘以3 換算為口服量記錄。

表1 兩組病人一般資料

2. 方法

每組病人排除IDDs 植入術相關手術禁忌證。IDDs 植入方法：C 形臂X 光引導下，均選擇L4-5椎板間入路穿刺，埋入式導管管尖放置于疼痛部位相應的脊髓節段，置管后給予碘海醇造影確認導管位置。成功后再將導管通過離穿刺點 10～15 cm 的皮下隧道引至前腹連接輸液壺埋入病人腹部皮下，避開造口，檢查裝配好的輸液壺和導管的通暢性，縫合后腹帶加壓。植入完成后采用蝶形針插入輸液壺外接泵盒，M 組泵盒藥物配方：嗎啡注射液（24 小時滴定口服嗎啡量 ×7/300）+生理鹽水 = 250 ml；泵盒參數設置為：每小時輸注量為：24 小時滴定口服嗎啡量/（300×濃度×24），PCA 量為10% 24小時滴定口服嗎啡量/300，鎖定時間為15 分鐘。H組泵盒藥物配方：氫嗎啡酮注射液（24 小時滴定口服嗎啡量×7/900）+生理鹽水= 250 ml。泵盒參數設置為：每小時輸注量為：每小時滴定口服嗎啡量/（900×濃度×24），PCA 量為10% 24 小時滴定口服嗎啡量/900，鎖定時間為15 分鐘。

3. 觀察指標

（1）藥物用量：以15 天為研究周期，按嗎啡總量=氫嗎啡酮劑量/3 換算氫嗎啡酮注射液劑量，分別記錄兩組病人應用的嗎啡總量，記錄研究周期內每例解救次數及解救用量。

（2）疼痛程度評分及療效評價：①兩組病人均采用VAS 評分評估疼痛程度，記錄每組治療前VAS 評分 (VAS 0) 及IDDs 植入后第1 天 (VAS 1)、第7 天 (VAS 2) 及第15 天 (VAS 3) 的VAS 評分。②疼痛緩解程度 (pain relief, PAR)：將病人疼痛緩解程度分為5 度予以記錄：未緩解（0 度）：疼痛癥狀基本無減輕，即VAS 降低< 1/4；輕度緩解（1 度）：疼痛減輕約25%，即VAS 降低1/4～1/2；中度緩解（2 度）：疼痛減輕約50%，即VAS 降低1/2～3/4；明顯緩解（3 度）：疼痛減輕約75%，即VAS 降低> 3/4；完全緩解（4 度）：經治療后疼痛完全消失。記錄兩組病人IDDs 植入后第15 天的疼痛緩解程度。③生活質量評分(quality of life,QOL)：根據我國試行的惡性腫瘤病人生活質量評分標準，癌痛病人的生活質量由12 項指標體現，包括食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解與配合、同事理解與配合、自身對癌癥的認識、對治療的態度、日常生活、治療的不良反應、面部表情。每項分為5 級，分別計1～5 分，生活質量總分為60 分。記錄兩組病人IDDs 植入前 (L1) 及植入后15 天 (L2)的生活質量評分。

（3）不良反應：觀察并記錄治療過程中兩組病人的不良反應發生類型及發生率。

4. 統計學分析

結 果

1. 兩組VAS 評分及疼痛緩解程度比較

M 組IDDs 植 入 后 第1 天 (VAS 1)、 第7天 (VAS 2) 及第15 天 (VAS 3) VAS 評分與治療前VAS 評分(VAS 0) 比較有顯著統計學差異(P<0.01)；H 組IDDs 植入后第1 天 (VAS 1)、第7 天(VAS 2) 及第15 天 (VAS 3) VAS 評分與治療前VAS評分 (VAS 1) 比較有顯著統計學差異(P< 0.01)；M組與H 組的疼痛緩解程度 比較無統計學差異（P>0.05，見表2）。

表2 兩組治療前后VAS 評分及疼痛緩解程度比較

2. 兩組用藥劑量與生活質量評分比較

M 組與H 組相比，換算后的嗎啡總量、解救次數、解救劑量差異有統計學意義(P< 0.05)；M 組IDDs 植入后15 天(L2)生活質量評分 與植入前 (L1)生活質量評分比較有顯著統計學差異(P< 0.01)；H組L2 與L1 比較有顯著統計學差異(P< 0.01)；兩組L1、L2 之間比較無明顯統計學差異（P> 0.05，見表3）。

表3 兩組用藥劑量與生活質量評分比較

3. 不良反應發生率

H 組惡心嘔吐、瘙癢、嗜睡的發生率與M 組比較有統計學差異(P< 0.05)；H 組便秘、呼吸抑制的發生率與M 組比較，無統計學差異（P> 0.05，見表4）。

表4 兩組不良反應發生率比較(n, %)

討 論

癌痛是癌癥常見伴發疾病，60%以上的癌癥病人會伴有疼痛的發生，并且有50%以上的疼痛未得到理想的控制[1]。癌痛控制不良的原因包括缺乏理想的鎮痛藥。嗎啡作為常用的阿片類藥物，對于重度癌痛而言鎮痛效價不高[3]。且嗎啡具有快速耐受性，隨著劑量的不斷加大，讓人無法耐受的不良反應也會逐漸增加。以往癌痛的治療以口服、皮下或靜脈給藥途徑為主，但傳統給藥方式鎮痛效果有限。由于病人自身疾病的原因無法堅持使用口服或靜脈等給藥途徑，從而影響治療效果[4]。

癌痛控制不理想的一個主要原因是給藥方式單一。傳統的給藥方式如口服、靜脈、皮下給藥方式的缺點有：①藥物所需劑量較大：口服藥物會發生首關消除效應，因此為達到相同效價口服藥物的劑量為靜脈給藥劑量的3 倍、鞘內給藥劑量的300 倍；②不良反應較多：因給藥劑量較大，所以藥物的不良反應也相應增加，不良反應的增加會降低病人治療的耐受性；③受病人自身情況影響較大：有些癌癥晚期病人，例如消化道腫瘤、口咽部腫瘤或因放、化療無法進食。而鞘內持續給藥的優點有：①藥物所需劑量小：因鞘內的藥物直接作用于中樞受體，因此只需少量藥物即可達到完善鎮痛；②不良反應相對較少：因藥物劑量小，藥物所引起的不良反應也相對減少；③操作簡單，病人耐受性好。

鞘內持續輸注已成為治療晚期癌癥病人頑固性疼痛有效手段，可進行直接、持續性給藥。其具體的作用機制為：① 阿片類藥物在脊髓神經元的突觸后膜通過減少突觸前遞質的釋放和突觸后膜的超級化而發揮鎮痛效應。② 椎管內注入藥物后作用于相應節段的阿片受體上，阻斷向中樞傳導的通路，同時嗎啡與受體結合，激發內啡肽釋放而產生鎮痛作用[5]。③抑制交感神經興奮引起的去甲腎上腺素釋放，血漿中去甲腎上腺素濃度降低，痛閾提高[6]。本研究發現，通過IDDs 持續輸注嗎啡或氫嗎啡酮，均能有效地降低病人的疼痛程度，提高病人的生活質量評分。

氫嗎啡酮 (hydromorphone, HM) 是一種新型的嗎啡衍生物，作用于μ 阿片類受體和部分δ 受體，但是不作用于κ、σ、ε 受體，其作用強度為同等劑量嗎啡的5～10 倍[5,7]。本研究發現，按同等劑量效價3 倍[5]轉換HM 的劑量后，H 組的總量明顯少于M 組，此結果證實HM 的效價遠遠高于嗎啡。

研究發現[8～10]，HM 起效后血漿濃度穩定，不存在封頂效應；當有鎮痛需求時可以隨時追加，追加后隨之產生鎮痛效果的提高，停止給藥后血漿濃度很快降低；另外，HM 通過血腦屏障的消除半衰期是28 min，遠低于嗎啡的166 min，故與嗎啡相比，HM 呼吸抑制發生率較低。HM 經過肝腎代謝，其原型及代謝產物經尿液排出。與其他阿片類藥物不同，HM 不通過細胞色素(cytochrome,CYP) P450 系統代謝，而是被肝臟的葡萄糖苷化為氫嗎啡酮-3-葡糖苷酸 (3-glucuronide, H3G) 和雙氫異嗎啡-3-葡糖苷酸，這樣也避免了與經過CYP 代謝的藥物發生相互作用[9,10]。與傳統的嗎啡相比，HM 代謝不產生嗎啡-6-葡糖苷酸 (morphine-6-glucuronide, M6G)，這對于腎功能不全病人至關重要。M6G 的蓄積可能會加重腎功能損傷并導致呼吸抑制或其他不良反應[7,10～12]。本研究發現，H組惡心嘔吐、瘙癢、嗜睡的發生率明顯低于M 組，安全性優于M 組，這與其他研究相吻合，H 組呼吸抑制的發生率與M 組無明顯差異，考慮可能為本研究樣本量偏小所致。

本研究結果表明，鞘內持續輸注氫嗎啡酮或嗎啡均能有效緩解難治性癌痛病人的疼痛程度，提高病人的生活質量評分，且氫嗎啡酮的效價遠遠高于嗎啡；氫嗎啡酮惡心嘔吐、瘙癢、嗜睡的發生率明顯低于嗎啡。綜上所述，氫嗎啡酮聯合鞘內藥物輸注系統用于難治性癌痛的治療是安全有效的。