運動鎮痛的作用及機制研究進展 *

王成浩 米文麗 王彥青 熊開宇 何 輝△

（1 北京體育大學運動人體科學學院，北京體育大學中國運動與健康研究院，北京 100084；2 復旦大學基礎醫學院中西醫結合學系，復旦大學中西醫結合研究院，上海 200032）

疼痛是一種與實際或潛在的組織損傷相關的不愉快的感覺和情緒情感體驗，或與此類似的經歷。隨著研究的深入，人們逐漸認識到“疼痛不僅僅是一種癥狀，慢性疼痛更是一種疾病”。生理情況下，疼痛具有重要的生物學功能，在機體遭受傷害性刺激時提供警示信號，使機體及時規避進一步的傷害；而病理性疼痛在病灶修復后仍然持續存在，時程可達數月、數年乃至終生。慢性疼痛不僅伴隨著軀體痛覺的異常表現，長期劇烈的疼痛更使病人飽受折磨而出現焦慮、抑郁甚至自殺，成為困擾人類身心健康的“頑癥”。目前臨床用于慢性疼痛治療的藥物主要以阿片類、非甾體消炎鎮痛藥及抗抑郁藥為主，但其效果差強人意。此外，阿片類藥物引發的成癮、耐受及非甾體類藥物引起的胃腸道黏膜出血、心血管損害等不良反應限制了其臨床應用。運動是慢性疼痛生活方式干預中的重要內容，也是一種低經濟成本，不良反應小的非藥治療方法，有益于提高人的整體健康水平和認知能力，在疼痛控制中也發揮積極作用[1]。

臨床研究表明運動可以有效改善關節炎、纖維肌痛、腰背痛、間歇性跛行、痛經、頸部痛、脊髓灰質炎后綜合征和膝骨關節痛等[2,3]。進一步的機制研究證實，運動可以通過增加內源性阿片類物質[4]，促進神經營養因子的恢復[5]，激活5-羥色胺 (serotonin, 5-HT) 受體[6]，調節炎癥因子[7]，增強疼痛下行抑制[6]等緩解疼痛癥狀[1]。通過研究運動對疼痛調節的詳細途徑，將為疼痛治療的新靶點提供線索，而國內目前對運動緩解病理性疼痛的基礎研究還比較缺乏，鎮痛的作用與機制有待進一步揭示。另一方面，運動鎮痛可能受多種運動要素的影響，如干預階段、形式、強度等不同也是影響鎮痛效果的重要原因，而運動方式、方法應用的研究相對較少，疼痛的運動處方還有待明確共識。因此，本文從不同運動范式的鎮痛效果角度加以論述，以期加深對運動鎮痛的理解，為疼痛治療的運動處方提供有益參考；同時總結運動鎮痛的分子機制，為進一步的深入研究奠定基礎。

一、動物運動范式及鎮痛作用

動物運動范式模擬人類參與的訓練活動，可以有效規避人類自身復雜生活環境及遺傳等因素對運動效應的干擾[1]。區別于人的訓練方式，嚙齒動物實現訓練的方式主要有自主轉輪、電動轉輪、跑臺和游泳等，少數實驗還通過對動物負重結合臺階攀爬模擬力量訓練進行鎮痛的探究。總體可分為兩類（見圖1），以自主轉輪為主的自主性運動 (voluntary exercise) 和以跑臺及游泳為主的被動運動 (forced exercise)。研究發現，在自主轉輪中，小鼠更傾向于選擇短時間間歇性運動，以自身理想速度參與運動[8]，這種根據自身耐受、運動能力的自主性運動可以更直接地應用于臨床實踐。被動運動范式可根據實驗需求設置精確的運動干預參數以實現連續、長時間的訓練觀察，增強了運動的可控性；但被動運動引起潛在的動物應激反應，影響鎮痛效果的分析。因此，在運動鎮痛研究中，通常通過延長運動干預與痛覺測量之間的間隔時間，常于干預后16～24 h[5,9]進行痛覺評價，以期減少應激引起的鎮痛效應。研究表明，不同的運動范式、運動參數、運動周期、運動強度、運動頻率等具有不同的鎮痛效果。

圖1 嚙齒動物運動模式圖

1.預防與治療干預及不同運動周期匹配的鎮痛效果不同

損傷后神經痛[10]、炎性痛[11]及其他類型疼痛[1]的運動干預普遍顯示出積極鎮痛效果，研究認為預防性運動干預可以改善損傷后痛覺過敏/超敏，減少動物疼痛行為，且可維持到損傷后的13 周。預防性運動干預是在疼痛發病前進行的系統、有規律的運動干預方式，干預的周期通常在2～3 周[1,12,13]，統計發現6～8 周的干預顯示出更有效的鎮痛效果，提示干預周期長短是影響預防性治療的關鍵因素；但Sabharwal 等[14]發現5 天和8 周的預防性干預具有類似的鎮痛效果。同時，部分研究并未觀察到預防性運動干預對于疼痛的緩解作用[12,13,15]，這一差異可能和運動方式選擇不同、干預周期及疼痛模型等因素有關。

除預防性鎮痛外，運動在疼痛治療中的應用占比(> 90%)更大，由于模型存在創傷恢復時間，多數干預在造模后3 天進行，早期（< 3 天）干預對創傷恢復及鎮痛效果鮮有報道，但研究發現延遲干預訓練開始的時間（≥8 天）可能不利于疼痛的治療[16]。治療性運動干預時長多在2～15 周不等，持續的疼痛評估發現，運動鎮痛普遍在干預開始后即發揮效應，而周期長短對鎮痛效果或停訓后疼痛復發有作用。由于不同模型疼痛維持時長不同，部分研究發現隨著疼痛的自行恢復，長期干預鎮痛效果逐漸降低[17]。

2.不同運動方式的鎮痛效果不同

被動訓練和自主性訓練均能促進海馬齒狀回的神經發生，同等運動距離下被動訓練可以產生更多新生細胞；Hutchinson 等[18]比較了跑臺、游泳訓練的鎮痛作用，結果發現跑臺訓練5 周可以改善脊髓損傷 (spinal cord injury, SCI) 引起的大鼠機械性痛覺超敏，而游泳訓練僅呈現短暫的鎮痛效應；正中神經卡壓損傷大鼠，3 周的游泳訓練未能改變傷害性感受閾值 (nociception threshold)，因此不同運動方式鎮痛效果可能有差異。就運動強度控制而言，與自主性轉輪相比，跑臺或電動轉輪可以根據模型需要準確控制干預周期、頻率和強度等要素，確保運動效應，游泳干預也可定量運動的時間及周期。與之相反，自主轉輪可以給予動物更大運動自由性，在動物情緒調節中也有積極作用，可促進鎮痛效果；而跑臺及游泳訓練常伴隨強迫情緒應激和體力應激反應，可能影響動物情緒及生理反應，混淆鎮痛效應（見表1）。但少數以自主性轉輪方式的研究也報道了無效的鎮痛作用[19]，因此運動方式可能影響鎮痛治療，而模型、運動控制和情緒影響等是選擇運動方式需要考慮的因素。

表1 不同運動方式的特點

3.不同運動強度/運動頻率的鎮痛效果不同

Liu 等[20]在急性炎癥痛模型大鼠實施中/高兩種強度的跑臺運動，發現運動減少疼痛引起的c-Fos表達，但對疼痛相關行為無顯著性差異。通過遞增強度下乳酸濃度評價訓練強度，發現類比于人的低強度(10 m/min)運動顯著改善外周神經損傷小鼠疼痛行為[21]；在脊神經根結扎 (spinal nerve ligation,SNL) 大鼠模型中發現更高強度 (16 m/min) 訓練的鎮痛作用明顯優于10 m/min 的低強度組，同時發現訓練頻率 (3 days/weekvs.5 days/week) 對鎮痛作用并無明顯差異，提示鎮痛與訓練強度密切相關，與訓練頻率關系較小[13]。研究證實8%的跑臺坡度在緩解機械痛和熱痛優于無坡度的訓練，進一步佐證了運動強度的重要作用。統計鎮痛干預中的大、小鼠速度選擇分別在7～31.2 m/min 和6.1～20 m/min 之間，有報道20 m/min 以上大鼠受迫運動速度難以完成，且多品系比較小鼠的乳酸閾在17.6～21.7 m/min 之間，提示對于嚙齒類動物而言，20 m/min 以上速度的被動訓練完成難度較大，在運動鎮痛實驗中不建議使用20 m/min 以上的速度進行訓練。另一方面，多數研究所采用的每周訓練3～7 天的運動頻率與人的運動處方建議較為符合。

4.運動鎮痛臨床應用及運動引起疼痛

越來越多研究證實了運動在緩解病理性疼痛中的積極效果，臨床應用發現不同運動參數對比，有氧運動方式的鎮痛效應與運動強度關系密切[22]，中或高強度相較于低強度鎮痛效應更加顯著；而低強度的力量干預（等張收縮訓練）更可能受訓練時長的影響，低強度維持至力竭的訓練具有更好的治療效果[22]。其次，除了常見的有氧運動，多樣的運動方式，如抗阻、拉伸、太極、瑜伽和氣功等在人體干預鎮痛中顯示出良好治療效果[23]。然而，大負荷訓練同樣可引起疼痛發生，實驗與臨床中的肌肉痛最為常見，一次性大強度運動或大強度離心運動可引起肌纖維骨架蛋白溶解，z 線紊亂，肌肉超微結構改變等并伴有1 周左右的延遲性肌肉酸痛；另外通過運動結合注射酸性鹽水或炎性試劑，造成肌肉疲勞性疼痛模型，引起長期廣泛的肌肉痛[24]。運動可以有效改善慢性肌肉痛，但研究發現纖維肌痛過程中，疼痛受累的肌肉收縮不能引起鎮痛機制的激活，因此不適宜的運動可能無法起到鎮痛作用，甚至會使疼痛加重[25]。

二、運動鎮痛的機制

1. 內源性鎮痛系統

研究表明急性和長期運動均能增加內源性阿片類的產生，提高痛感受閾值，說明運動激活內源性阿片肽的表達。內源性阿片肽可在人體內自主合成，根據其前體來源可分為內啡肽 (endorphin)、腦啡肽(enkephalins)、強啡肽 (dynorphin)和孤啡肽 (nociceptin/orphanin-FQ) 四類。阿片類物質主要通過下行抑制通路發揮鎮痛作用，即運動后在中腦導水管周圍灰質 (periaqueductal grey matter, PAG)與延髓頭端腹內側(rostral ventromedial medulla, RVM) 可見內啡肽和met-腦啡肽含量表達增加，抑制大鼠的熱痛覺過敏和機械性痛覺超敏，有研究報道下丘腦中內啡肽在運動后表達增加也參與鎮痛作用[4]。此外，運動也可引起外周背根神經節 (dorsal root ganglia,DRG) 中腦啡肽增加，抑制糖尿病性神經痛的發展（見圖2）。通過腹腔系統施加納洛酮可逆轉運動介導的鎮痛作用，進一步證實運動鎮痛依賴于內源性阿片系統激活，且在慢性肌肉痛、關節炎性等多種疼痛模型中得到了一致的結果。另外，研究報道運動引起的腎上腺嗜鉻細胞內源性阿片肽釋放也參與運動鎮痛效應。

2. 細胞因子和趨化因子

外周和中樞神經系統的細胞因子和趨化因子等與各種類型的疼痛密切相關[26]。眾多研究表明運動干預在抑制坐骨神經分支結扎、坐骨神經結扎、坐骨神經壓傷、糖尿病性神經痛、自身免疫腦脊髓炎、切口痛、骨折痛、慢性肌肉痛及缺血再灌注等多種神經病理性疼痛的同時，可以增加白介素-4 (interleukin-4, IL-4)、IL-10、IL-1rα 和IL-5 等抗炎因子的表達[7,10,26～31]。除了促進抗炎細胞因子表達外，運動還可抑制促炎細胞因子的表達，如IL-1β 和腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor-α, TNF-α)[17]，從而發揮鎮痛作用。此外，運動干預還可改變膠質細胞極化狀態，將促炎的M1 型小膠質細胞轉變為抗炎的M2 型，調節炎癥反應[27]。Grace 等[32]在6 周預防性自主運動和損傷后11 周的運動發現，訓練抑制了CCI 大鼠DRG 內CCL2 水平增加，同時增加IL-10 水平。運動通過平衡抗炎與促炎細胞因子，調節趨化因子等發揮鎮痛作用。

3. 下行抑制系統的作用

疼痛的產生依賴于上傳到中樞神經系統的疼痛信號，同時也接受來自中樞的下行抑制系統的調節，大腦下行抑制系統以PAG 為中樞，聯結RVM，經脊髓背外側束 (dorsolateral funiculus, DLF) 傳入脊髓背角，調節疼痛[33]（見圖2）。這些途徑中主要涉及的去甲腎上腺素 (norepinephrine, NE)、5-羥色胺(5-HT)、多巴胺和內源性阿片類物質等多種神經遞質參與的鎮痛作用。Stagg 等[13]研究發現中等強度運動可逆轉SNL 模型SD 大鼠的痛敏行為，上調PAG-RVM 通路中內源性阿片樣物質表達，改善神經痛引起的熱痛覺過敏和機械性痛覺超敏。其次外側網狀核(LRN) 和藍斑核 (locus ceruleus, LC)，也是疼痛下行抑制系統中的重要結構，增加PAG、中縫大核 (raphe magnus) 和中縫背核 (dorsal raphe nucleus) 5-HT2A受體以及藍斑核內α1A和β2 腎上腺素能受體表達，即運動增強腎上腺素能神經元活動發揮鎮痛作用[6]，研究報道運動后還可引起5-HT1B、5-HT2C等多種受體表達上調。此外，運動調控慢性肌肉痛小鼠RVM 中NMDA 受體，使NR1 亞基磷酸化水平顯著減少，提示運動抑制受體磷酸化從而減輕神經系統興奮性。

圖2 運動鎮痛的分子機制[33]

4. 神經營養因子

神經營養因子、生長因子對促進神經系統的修復起著重要的作用[34]，研究表明，神經損傷后增加的腦源神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)和神經生長因子 (nerve growth factor,NGF) 通過上調疼痛相關基因、增強谷氨酸能神經傳遞、激活膠質細胞等參與疼痛發展過程，而運動可以調節神經營養因子進而改善腦損傷、脊髓損傷、抑郁、焦慮和癡呆等疾病[17,35]。Hutchinson 等[17]最早發現運動的鎮痛作用與中樞及肌肉組織中BDNF水平相關；運動降低脊髓和DRG 中PLCγ-1 磷酸化水平，通過抑制BDNF 表達減少谷氨酸釋放；在腦干藍斑核，BDNF 可在遞增強度訓練后表達增加，通過β2 受體拮抗劑布托沙明可逆轉鎮痛效應，提示BDNF 通過中樞的5-HT/NE 能活動發揮疼痛緩解作用[6]。NGF 和BDNF 不僅介導神經元的存活和生長，同時負責神經性疼痛的傳遞，越來越多的證據顯示運動鎮痛同樣可以通過抑制NGF 表達發揮作用[5]，但膠質源神經營養因子(glial-derived neurotrophic factor, GDNF) 水平無顯著變化。GDNF 在運動鎮痛中的作用還有待進一步探究，有研究表明SCI 大鼠DRG 和脊髓中GDNF 減少，而運動訓練可使其恢復正常水平，但外周神經損傷后顯示，運動通過減少DRG 中GDNF 表達從而參與鎮痛[35,36]。

5. 神經遞質

谷氨酸及其受體NMDAR (N-methyl-D-aspartate receptor) 參與疼痛的傳導和整合，神經損傷后阻斷NMDAR 可以逆轉痛敏表現。運動可以防止長期肌肉疼痛，減少NMDAR 受體亞型NR1 磷酸化，同時運動參與G-蛋白耦聯受體激活，抑制蛋白激酶A(protein kinase A, PKA) 磷酸化通路[37]。γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid, GABA) 是中樞神經系統主要的抑制遞質，通過谷氨酸脫羧酶 (GAD) 合成，研究發現運動可以抑制神經損傷引起的GAD65/67減少，增加GABA 表達，增強GABA 能的抑制作用可能是引起鎮痛效應潛在機制之一[38]。

6. 離子通道

電壓門控鈉離子通道NaV1.3 在神經痛中發揮重要作用，Scn3A 為其編碼基因，抑制Scn3A 表達減少NaV1.3 水平能緩解疼痛。Aghdam 等[39]發現運動可以通過miR-96 (micro-ribonucleic acid-96) 抑制NaV1.3 表達發揮鎮痛作用。K+-Cl-協同轉運蛋白2 (K+-Cl-cotransporter 2, KCC2) 和Na+-K+-2Cl-協同轉運蛋白1 (Na+-K+-2Cl-cotransporter 1, NKCC1) 通過控制神經傳入的動作電位，調節痛覺傳入。運動可以恢復NKCC1 表達水平，提高KCC2 表達，從而防止早期神經痛發生發展過程。此外，運動也可以抑制TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1)[40]、減少電壓激活的Ca2+通道異常改變等來緩解神經性疼痛。

7. 其他

瘦素 (leptin) 和脂聯素 (adiponectin) 是兩種被廣泛研究的脂肪因子。神經瘤移置模型中可引起兩種脂肪因子表達異常，研究發現5 周游泳顯著緩解大鼠痛敏行為并改善外周循環中瘦素與脂聯素的異常水平[41]。內源性大麻素及其受體在運動的鎮痛中發揮效應，運動通過激活內源性大麻素系統 (endocannabinoid system)，提高大麻素CB1 和CB2 受體表達、增加中樞和外周大麻素水平等介導運動鎮痛效應。另外，抑制內源性腺苷 (endogenous adenosine)A1受體可逆轉游泳引起的疼痛緩解作用，提示內源性腺苷系統參與運動的鎮痛過程。RNF34 (ring finger protein 34) 是PGC-1α 特異性泛素連接酶，其可抑制γ-氨基丁酸A 型 (GABAA) 受體表達，通過減少γ2 受體亞基泛素化，增加非泛素化比例，從而抑制GABAA受體激活[42]。研究表明，運動可以抑制RNF34 表達，以維持GABA 能受體水平，從而抑制疼痛。此外，運動可以抑制小膠質細胞磷酸化p38 MAPK 的激活，減少炎癥因子釋放[15]。熱休克蛋白72 (heat shock protein 72, Hsp72) 和乙酰化組蛋白H3K9 等也被報道與運動鎮痛機制有關。

四、結語

目前，相關基礎研究初步揭示了部分分子鎮痛的途徑與機制，但動物模型探究運動鎮痛效果還面臨著諸多問題和挑戰：第一，不同運動方式顯示了不一樣的鎮痛結果，強度、頻率及干預周期的差異也是影響運動鎮痛的因素；第二，低強度、病人可耐受的多樣運動方式是目前動物模型上難以實現的，動物與人類運動范式的區別及被動運動與臨床應用還存在較大差距；第三，目前還未有充足的研究數據證明何種強度或方式顯示出更為有效的作用，亦或是對何種損傷、疼痛更為適用。但從現今研究結果表明，即使采用較低水平強度的訓練，仍然有助于疼痛癥狀的緩解，因此基于現有數據還不足以說明一定運動特點的干預與鎮痛結果之間的確切關系。第四，運動緩解疼痛的機制尚未明確，尚有待深入的研究探索。

綜上所述，運動改善神經系統可塑性受到越來越多重視和認可，運動鎮痛延續了傳統疼痛機制的探索思路，借鑒已知疼痛機制能夠快速了解運動發揮的具體效應，這為運動范式的標準化不斷提供新參考依據。除了不同運動參數的進一步探索，運動鎮痛的機制還有待拓展和深入，例如肌肉作為內分泌器官的概念及運動器官與神經系統間信息交流，這種跨系統的細胞分子傳遞及效應機制值得深入研究，光遺傳、化學遺傳、單細胞測序等新的技術方法也為運動鎮痛機制研究提供了新的方法和可能。作為一種非藥理方式的輔助治療方法，運動干預顯示較好的應用前景，其機制揭示也將有助于臨床的實踐與治療。