首次揭示嗅覺感受器的隱秘工作機制

編譯 思羽

觸角（譬如圖中顯示的果蠅觸角）上的受器賦予昆蟲敏銳的氣味嗅探能力，昆蟲要生存下去需要有這種能力。嗅覺至今仍然是我們了解得最少的感官，但最新研究已經揭曉了某些昆蟲感覺過程的關鍵部分

對于大多數動物而言，最為重要的感覺始終是嗅覺，而非視覺。嗅覺使得動物能夠找到食物，躲避危險，吸引交配對象；嗅覺支配動物的感知能力，引導它們的行為；它指示動物如何解讀和響應周圍的海量感覺信息。

哈佛大學醫學院的神經生物學家鮑勃?達塔（Bob Datta）說：“生命體是如何與自然界里的化學物質進行交流的？這個問題對于理解我們自身、弄懂我們如何縱橫宇宙極為重要。”

然而，在我們的感覺之中，嗅覺可能也是我們了解得最不充分的一種，部分原因是嗅覺必須處理的輸入信息很復雜。我們或許會給某種氣味打上單一氣味的標簽，譬如早上的咖啡味，夏日暴雨后的濕潤青草味，洗發水或香水的氣味。但這些氣味往往是數百種化學物質的混合。對于一只動物來說，它要嗅探和區分許多種對于生存至關重要的香臭氣味的話，它的嗅感覺神經元上數量有限的感受器必須能以某種方式識別出大量化合物。因此，單個感受器都得要能對多種多樣、看起來毫無關聯的氣味分子做出響應。

對于選擇性的化學交互作用趨向于如何運作，傳統上認為它由鎖鑰模型支配，而嗅覺感受器的“一器多能”與鎖鑰模型并不一致。“在高中生物課上，我學習到配體-受體交互作用。”羅格斯大學的分子生物學家安妮卡?巴伯（Annika Barber）說：“某樣東西必須精確地適應一個位點，再改變蛋白質的原子排列，隨后它就能起效。”

現在，最新研究工作已經向前邁出決定性的、備受期待的一步，闡明了嗅覺過程的初始階段。在2021年8月刊載在《自然》雜志的論文中，洛克菲勒大學的一組科研人員首次從分子層面觀察了與氣味分子相連時的嗅覺感受器。瑞士洛桑大學的生物學家理查德?本頓（Richard Benton）說，自從嗅覺感受器在30年前被人發現起，“那一直是該領域研究人員的夢想”，而本頓本人并未參與這項新研究。

科研人員描述了石蛃的嗅覺感受器的特征。石蛃是一種無翅昆蟲，它的嗅覺系統較為簡單且原始，使得它成為理想的實驗對象

達塔說：“這無疑是一篇里程碑式的論文，盡管我們在好久以前已經將嗅覺感受器作為分子來處理，但還沒有真正親眼見到氣味分子與嗅覺感受器連接時該受體的模樣。”

研究結果有助于證實動物是如何識別和區分大量氣味的。它也闡明了嗅覺感受器活動的關鍵原理，這些原理對于化學感知的進化、對于理解其他神經系統和神經過程是如何工作的、對于靶向藥物和驅蚊劑研發之類的實際應用來說，也許有著深遠的含意。

好幾種假說在相互競爭，試圖解釋嗅覺感受器是如何實現必需的靈活性的。一些科學家提出，嗅覺感受器對于氣味分子的單個特征（譬如外形或尺寸）做出響應；然后大腦可以從某組輸入信息中識別出一個氣味。其他科研人員的假定是，每個嗅覺感受器擁有多個連接位點，使得不同種類的化合物能夠對接。但是要弄明白哪個想法正確，科研人員需要看到嗅覺感受器的實際結構。

洛克菲勒大學的團隊轉而研究起石蛃嗅覺感受器的交互作用。石蛃是一種原始的棲息于地下的昆蟲，擁有一種特別簡單的嗅覺感受器系統。

在昆蟲中，嗅覺感受器是在氣味分子與之連接時激活的離子通道。它們也許是自然界中最大規模和最多樣的一大類離子通道，在全球的昆蟲物種中擁有數百萬個變種。因此它們必須小心地平衡普遍性和特異性，保持足夠的靈活性，從而能探測大量潛在的氣味，同時又有足夠的選擇性，能可靠地識別出重要的氣味。在不同物種或不同環境中，這些離子通道有著顯著的差異。這些差別的程度可謂“差之毫厘，失之千里”。

那么允許這些離子通道游走于分界線、并朝那個方向進化的機制是什么？“光想想，就知道那是一個瘋狂的系統，”來自洛克菲勒大學領銜該研究的神經科學家瓦妮莎?魯塔（Vanessa Ruta）表示，“于是我們意識到，要洞察這個問題的最好途徑大概是解析其結構。”

用來確定蛋白質三維分子結構的傳統方法對于嗅覺感受器效果不彰，因為嗅覺感受器在傳統方法分析結構所需的條件下往往會錯誤折疊、表現異常或者變得難以分辨。但是，近年的技術進步——最令人矚目的是一種名叫低溫電子顯微鏡的成像技術——使得魯塔和同事可以進行新的嘗試。

他們觀察了石蛃嗅覺感受器在三種不同配置下的結構，分別是嗅覺感受器本身、與一種名叫丁香油酚的常見氣味分子連接時，以及與避蚊胺（DEET）連接時。為了弄懂氣味連接如何打開離子通道，單個嗅覺受體如何能探測外形和尺寸大相徑庭的化學物質，他們比較了那些結構——細致到單個原子的程度。“它實際上十分美妙。”魯塔說。

科研人員發現，盡管避蚊胺和丁香油酚分子的相似之處不多，但它們都對接嗅覺感受器的同一個位點。那個位點原來是一個有著簡單幾何結構的深囊袋，囊袋內襯有許多氨基酸，這些氨基酸促進寬松的弱交互作用；丁香油酚和避蚊胺利用不同的交互作用來接入囊袋。進一步的計算建模顯示，每個分子都能沿著許多不同方向連接位點，而許多其他種類的氣味化合物——盡管并非全部——都能以相似的方式連接受體。這并非鎖鑰機制，而是“一碼普適”的方式。

受體“更多地基于整體去識別分子，而不是僅僅探測任何一種特定的結構特征。”魯塔說，“這是一種十分不同的化學邏輯。”

當魯塔和研究團隊給嗅覺感受器的囊袋引入變化，他們發現，甚至單個氨基酸的突變都足以改變囊袋的連接性能，而這反過來足夠影響受體與許多化合物的交互作用，徹底重新配置嗅覺感受器的響應物。譬如說，將囊袋加寬的話，能提升它對避蚊胺的親和力，而降低它對丁香油酚的親和力，丁香油酚也許是因為分子尺寸較小而無法同樣緊密地接入囊袋。這樣的變化也會對嗅覺感受器較為寬廣的氣味嗅探范圍產生許多下游效應，科研人員還未準備好鑒別那些效應。

該研究團隊的觀察也許解釋了昆蟲嗅覺感受器怎么能如此迅速地進化，在各物種之中分岔成這么多種不同類型。魯塔這么說道，每個昆蟲物種也許都已經進化出“一組獨一無二的嗅覺感受器，真正適合它的特定化學區位”。

“這告訴我們，嗅覺感受器沒那么簡單，不只是感受器松散地與一些配體交互。”達塔說道。嗅覺感受器圍繞著一個連接囊袋建構而成，擁有一份它能對哪些化學物質做出響應的設定檔，而通過最細小的調節都能改寫那份設定檔。讓嗅覺感受器自由地探索廣泛的化學物質，就能加速感受器的進化。

洛克菲勒大學的神經科學家瓦妮莎?魯塔轉向結構生物學，對單個嗅覺感受器如何感知許多種不同的氣味分子的問題獲得全新的理解

嗅覺感受器的構造也支持了上述觀點。魯塔和同事發現，嗅覺感受器由離子通道中心孔道上四個松散綁定著的蛋白質亞單元組成，形成類似于花瓣的結構。隨著嗅覺感受器的多樣化和進化，只有中心區域需要保持不變；控制嗅覺感受器其余單元的遺傳序列則受到較少約束。這種結構組織意味著嗅覺感受器能適應廣泛的多樣化。

受體層面受到這樣輕度的進化約束大概給嗅神經回路施加了適當的選擇壓力：神經系統需要良好的機制來解碼紊亂的受體活動模式。“實際上，嗅覺系統已經進化了不少，能接收任意的受體激活模式，通過學習和經驗來賦予它們功能。”魯塔說。

然而，讓人著迷的是，神經系統似乎并沒有讓它們面對的難題變得容易一些。科學家早就推想，單個嗅神經元上的所有受體都屬于同一類型，擁有不同類型嗅覺感受器的神經元再將大腦的處理區域分隔開。可是，研究者在 2020年11月發布的兩份預印本報告說，在果蠅和蚊子身上，單個嗅神經元表達多個類型的嗅覺感受器。“這個發現真讓人震驚，這意味著進一步增加感官知覺的多樣性。”巴伯說。

魯塔團隊的發現遠遠沒有給嗅覺感受器如何工作的問題蓋棺定論。昆蟲也使用許多其他類型的離子通道嗅覺感受器，其中包括一些比石蛃的嗅覺感受器更加復雜、更加特殊的受體。在哺乳動物中，嗅覺感受器甚至不是離子通道，而屬于一類截然不同的蛋白質。

“這是人類首次觀察到某個物種的某種嗅覺感受器的氣味識別結構。但這大概不是氣味識別的唯一機制。”魯塔說，“這只是問題的一個解答，而且極不可能是唯一的解答。”

魯塔和其他研究者認為，即便如此，從石蛃的嗅覺感受器中還是有更多一般經驗值得學習。譬如說，一個很有誘惑力的思路是，想象一下這套機制可以如何應用到動物大腦的其他感受器上（包括探測多巴胺之類神經調節物質的感受器和那些受到各種麻醉劑影響的感受器）。“以及那些感受器‘被允許’達到多么不精確的程度，”巴伯說，“它提供了一個讓人著迷的模型，能用來繼續探究非特定的連接交互作用。”

巴伯補充說，或許這種靈活連接的方式還可以關聯到其他研究內容來考慮。比方說，2021年3月《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發表的研究提出，甚至典型的鎖鑰機制離子通道受體也不像科學家曾想象的那樣具備嚴格選擇性。

假如許多不同種類的蛋白質確實在某種囊袋內通過靈活的弱交互作用與受體連接，那么該原理能夠指引許多疾病的藥物設計，特別是神經系統疾病的藥物。至少，魯塔對于避蚊胺與昆蟲嗅覺感受器的連接的研究工作能讓我們洞悉該如何研發靶向驅蚊劑。

她的研究工作實際上澄清了半個多世紀前的一場關于避蚊胺起效機制的爭論。避蚊胺是目前最有效的驅蚊劑之一，但科學家尚未明白它背后的原理。譬如說，到底是避蚊胺讓昆蟲覺得難聞，還是避蚊胺損害昆蟲的嗅覺信號？魯塔和同事的研究工作提出一個不同的理論：避蚊胺激活了昆蟲的許多不同嗅覺感受器，讓它們的嗅覺系統涌入大量毫無意義的信號，借此讓昆蟲陷入混亂。

“我們現在能從結構角度來考慮化學識別的謎團。”魯塔說，“結構生物學處在最巔峰的階段，美妙無比，讓一切變得明晰，擁有驚人的解釋力量。我的實驗室做了許多更靠近細胞神經科學和系統神經科學的研究工作，但那些實驗極少能像結構生物學研究那樣強有力地解釋難題。”

達塔同意結構生物學方法的強大作用。“我認為它確實是未來的先兆，”他說，“它感覺就像是未來。”

資料來源QuantaMagazine