類固醇激素肩關節注射對偏癱肩痛康復效果的Meta分析

李小芒，陳陽廣，鄧麗妮，唐友娟，陳運香

偏癱肩痛(hemiplegic shoulder pain, HSP)是腦卒中后患者常見并發癥之一，發生率高達30%～65%[1]，嚴重影響患者上肢功能康復，使患者產生焦慮和抑郁等心理體驗，延長住院時間，降低患者生活質量[2-3]。為促進愈后，臨床上采用多種康復方法進行治療[4]，肩關節區域類固醇激素注射就是其中應用較早的治療方法之一，但其療效存在著爭議。張海遠等[5]、Chang等[6]的研究證實類固醇激素能有效地減輕HSP患者的疼痛，促進運動康復，降低焦慮和抑郁水平；而Snels等[7]、Baykel等[8]的研究顯示類固醇激素并不能有效地減輕HSP患者疼痛及促進肢體功能恢復。因此，本研究對采用類固醇激素肩關節注射治療HSP的研究進行Meta分析，以期進一步證實類固醇激素肩關節注射治療HSP的療效，為臨床應用提供循證學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準 納入標準：研究對象明確診斷存在腦卒中，并繼發偏癱側肢體肩部疼痛；干預措施：干預組為肩峰下-三角肌下區域或肩關節囊內等肩關節區域行類固醇激素注射；對照組采用空白/安慰劑注射；其他基礎康復措施在兩組之間均衡；研究類型為RCT；中文或英文文獻。排除標準：動物實驗或其他原因所致的肩痛；干預措施不符合納入要求的文獻；重復發表、文獻質量低或報道信息少而無法利用的文獻；無法獲得全文或數據的文獻。

1.2 檢索策略 檢索Web of Science、EMBASE、The Cochrane Library、PubMed、中國知網、維普、萬方數據庫。檢索時限為建庫至2020年7月。英文檢索詞為“stroke/cerebrovascular accident”“shoulder pain” “inject”等，中文檢索詞為“腦卒中/腦出血/腦梗塞/腦中風/腦血管意外”“肩痛”“注射”等。同時手動檢索納入文獻的參考文獻作為補充。

1.3 文獻篩選和質量評價 由2名研究者獨立檢索并篩選文獻，并進行質量評價，有分歧時討論商量或向專家咨詢解決。對文獻進行質量評估時，采用Cochrane系統評價手冊5.0.1偏倚風險評估標準從7個方面進行評價[9]：①隨機序列的產生方法；②分配隱藏；③對研究者和研究對象實施盲法；④對結果測量者實施盲法；⑤結果數據完整性；⑥選擇性報道數據；⑦其他偏倚來源。每個項目采用“低風險”、“不清楚”、“高風險”進行評價。

1.4 數據提取 由2名研究者獨立提取數據，并進行交叉核對。提取的信息主要包括第一作者、發表年份、實驗組和對照組的干預方式、樣本量、干預時長和評價指標(所用量表及具體數值)。

1.5 統計學方法 以2組藥物干預對疼痛的影響作為主要結果，對生活自理能力、上肢運動功能和肩關節ROM的影響作為次要結果。采用RevMan 5.3和StataSE12.0(進行Begg’s檢驗分析)進行統計分析。①異質性檢驗：采用χ2檢驗進行異質性檢驗，若P≥0.05，I2≤50%，提示研究間異質性小，采用固定效應模型合并效應量；若P<0.05，I2>50%時，認為研究間存在異質性，使用敏感性分析或亞組分析尋找異質性的來源，同時使用隨機效應模型進行meta分析或放棄合并采用描述性分析。②效應指標的選擇：本研究統計結果均為計量資料，采用干預前、后變化值的均數和標準差進行統計分析[10]，如干預前、后均數和標準差資料不全，按羅德惠等[11-12]介紹的方法進行提取；當同一研究指標使用的量表及測量方法相同時，計算加權均數差(mean difference, MD)和95%CI；不完全相同時，采用標準均數差(standard mean difference, SMD)和95%CI。③發表偏倚：納入文獻數量<10，采用Begg’s檢驗對主要結果的納入文獻進行發表偏倚的假設檢驗。檢驗效應以a=0.05為標準。

2 結果

2.1 文獻檢索及納入文獻情況 按檢索要求共檢索到文獻1254篇，通過逐步篩選，最終納入文獻9篇[7-8，13-19]，研究對象416人，其中，英文文獻5篇，中文文獻4篇，文獻納入流程圖見圖1。1項為三臂研究(其中一臂干預不符合本次研究范圍未納入其數據)，其余均為雙臂研究。納入文獻基本特征詳見表1，偏倚風險評價結果見圖2。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻基本特征

圖2 納入文獻偏倚風險總結圖

2.2 對疼痛的影響 9項研究均比較了類固醇激素與空白/安慰劑對HSP患者疼痛評分VAS的影響[7-8，13-19]。但1項研究在文中提到測量了2組患者干預前后的VAS值[17]，且類固醇注射組降低疼痛的效果明顯優于與空白組，但文中并未給出VAS的具體數值，聯系作者未能得到回復。對余下的8項研究進行分析，2項為休息、運動和夜間的平均VAS值[8,19]、2項為白天與夜間的平均VAS值[7,18]、4項為隨機測得的VAS值[13-16]，雖為同一量表，但獲得數值的方法不同，以SMD及其95%CI為效應指標。各研究間不存在異質性(P=0.48, I2=0%)，通過逐一刪除每篇文獻進行敏感性分析后，未發現明顯異質性改變，采用固定效應模型進行分析。類固醇激素肩關節注射能明顯降低HSP患者的疼痛水平[SMD=0.93，95%CI(0.71，1.14)，Z=8.46，P<0.01]，見圖3。

圖3 類固醇激素肩關節注射與空白/安慰劑比較對HSP患者疼痛影響的森林圖

2.3 對日常生活活動能力的影響 6項研究[7-8，13,15,17-18]比較了類固醇激素與空白/安慰劑對HSP患者日常生活活動能力的影響，其中2項以FIM[8，17]、3項以MBI(10項，得分為0～100)[13，15,18]、1項以Barthel指數(10項，得分為0～20)[7]、1項以FCA中肢體功能評定為評價日常生活活動能力的測量工具[16]，因此，采用SMD及其95%CI為效應指標。各研究間異質性小(P=0.12, I2=41%)，通過逐一刪除每篇文獻進行敏感性分析后，未發現明顯異質性改變，采用固定效應模型進行分析。類固醇激素肩關節注射能改善HSP患者的日常生活活動能力水平[SMD=-0.42，95%CI(-0.65，-0.20)，Z=3.71，P=0.0002]，見圖4。

圖4 類固醇激素肩關節注射與空白/安慰劑比較對HSP患者日常生活活動能力影響的森林圖

2.4 對運動功能的影響 6項研究比較了類固醇激素與空白/安慰劑對HSP患者運動功能的影響[7，8,14-16,19]，1項在文中未給出運動功能評分的具體數值[19]，聯系作者未能得到回復。余下5項中，4項以簡化FMA評定[7,14-16]、1項以Brunnstrom上肢運動功能方法評定[8]，以SMD及其95%CI為效應指標。各研究間存在異質性(P=0.0003, I2=81%)，通過逐一刪除每篇文獻進行敏感性分析，異質性無明顯改變，采用隨機效應模型進行分析。且敏感性分析過程中發現魏爽等[14]的研究為此組中唯一的采用超聲引導下進行注射的研究項目，刪除其時對異質性改變影響相對大，但由于超聲引導穿刺研究項目不足，無法進行亞組分析。Meta分析結果顯示，類固醇激素肩關節注射能改善HSP患者的運動功能[SMD=-1.02，95%CI(-1.68，-0.36)，Z=3.02，P=0.003]，見圖5。

圖5 類固醇激素肩關節注射與空白/安慰劑比較對HSP患者運動功能影響的森林圖

2.5 對肩關節ROM的影響

2.5.1 前屈ROM 5項研究比較了類固醇激素與空白/安慰劑對HSP患者肩關節前屈ROM的影響[8，14,17-19]。各研究間存在著異質性(P=0.001, I2=78%),通過逐一刪除每篇文獻進行敏感性分析，未發現明顯異質性改變，采用隨機效應模型進行分析，同時根據穿刺時有無超聲引導進行亞組分析，各亞組內部不存在異質性，證明有無超聲引導注射是產生異質性的原因。結果表明，類固醇激素肩關節注射能有效提高HSP患者肩關節前屈幅度[MD=-15.41，95%CI(-23.30，-7.52)，Z=3.83，P=0.0001]，見圖6。

圖6 類固醇激素肩關節注射與空白/安慰劑對HSP患者前屈ROM影響的森林圖

2.5.2 外展ROM 6項研究比較了類固醇激素與空白/安慰劑對HSP患者肩關節外展ROM的影響[8，14-15,17-19]。各研究間不存在異質性(P=0.98, I2=0%)，通過逐一刪除每篇文獻進行敏感性分析后，未發現明顯異質性改變，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，類固醇激素肩關節能增加HSP患者肩關節外展幅度[MD=-12.16，95%CI(-15.67，-8.65)，Z=6.79，P<0.01]，見圖7。

圖7 類固醇激素肩關節注射與空白/安慰劑對HSP患者外展ROM影響的森林圖

2.5.3 外旋ROM 6項研究比較了類固醇激素與空白/安慰劑對HSP患者肩關節外旋ROM的影響[7-8，15,17-19]。各研究間不存在異質性(P=0.90, I2=0%)，通過逐一刪除每篇文獻進行敏感性分析后，未發現明顯異質性改變，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，類固醇激素肩關節注射提高了HSP患者肩關節外旋的活動范圍[MD=-8.47，95%CI(-9.94，-7.00)，Z=11.30，P<0.01]，見圖8。

圖8 類固醇激素肩關節注射與空白/安慰劑對HSP患者外旋ROM影響的森林圖

2.5.4 內旋ROM 4項研究比較了類固醇激素與空白/安慰劑對HSP患者肩關節內旋ROM的影響[8，17-19]。其中Rah等[18]的研究采用肩關節內旋時測量C7椎體棘突到大拇指指尖的距離作為評價肩關節內旋范圍，其他3項研究均為測量肩關節內旋的角度[8，17，19]。刪除Rah等[18]的研究后，其余3項研究間不存在異質性(P=0.96, I2=0%),通過逐一刪除每篇文獻進行敏感性分析后，未發現明顯異質性改變，采用固定效應模型進行分析。結果表明，類固醇激素肩關節注射治療后HSP患者肩關節內旋幅度大于空白或安慰劑組，差異有統計學意義[MD=-2.95，95%CI(-4.57，-1.32)，Z=3.56，P=0.0004]。見圖9。

圖9 類固醇與其他藥物肩峰下或肩關節內注射對HSP內旋ROM影響的森林圖

2.6 不良反應 9項研究中，1項研究詳細地介紹了類固醇與安慰劑肩關節注射后出現的副反應[7]，包括局部疼痛、注射部位皮膚發紅等輕微的局部反應。其他研究明確提到無明顯不良反應出現，包括對糖尿病病人的血糖并無影響等。

2.7 發表偏倚 以對疼痛的影響這一主要結果中納入的8項研究進行發表偏倚的評價。采用Begg’s檢驗進行發表偏倚檢驗，P=0.62，P>0.05認為不存在發表偏倚，結果可信。

3 討論

迄今為止，HSP的病因尚不明確，但認為是多種因素引起肩部的結構和功能變化所致，包括：肩部軟組織的損傷、肩關節半脫位、上肢肌力、肌張力的改變等[20-21]。反復發生的炎癥反應作為肩部軟組織損傷的始動因素之一，在HSP的發生、發展過程中起著非常重要的作用[22]。Kim等[23]通過超聲或影像學發現腦卒中后1個月時存在著粘連性肩關節囊炎、肱二頭肌長頭積液、卒中后3個月存在岡上肌肌腱炎的患者HSP發生率高。同時，魏爽等[24]通過肌骨超聲也發現HSP的患者中肩峰-三角肌下滑囊、肱二頭肌長頭肌腱和盂肱關節積液或炎癥的發生率分別為46%、19%和6%。因此，臨床上采用類固醇激素抗炎治療HSP。

岡上肌肌腱是肩袖的重要組成部分，肩峰下滑囊作為肩關節運動時重要的滑動裝置，內存大量感受痛覺的游離神經末梢，此二者的病變可相互影響，引起肩部疼痛及肩關節運動受限。肱二頭肌肌腱起源于盂肱關節內，因此，肩峰下區域或盂肱關節囊內藥物注射，直接作用于病變部位成為常用的給藥途徑。

本研究對類固醇激素注射治療進行了Meta分析，結果顯示，類固醇激素肩關節注射能有效降低患者的疼痛、改善其日常生活活動能力、上肢運動功能和提高肩關節ROM。類固醇激素能有效促進滑囊積液的吸收，減輕肌腱的炎癥反應，減小肌腱的厚度[25]，從而緩解疼痛；還可減輕和防止再次發生炎性粘連，擴張攣縮的關節囊，擴大肩關節的活動范圍[5]。本研究所納入的研究中類固醇激素組均為類固醇激素與利多卡因等局麻藥按比例聯合用藥，可發揮快速鎮痛效果，有利于降低疼痛、促進偏癱側上肢的早期運動康復，防止廢用性萎縮。利用抗炎治療HSP的機理，臨床上康復工作者還將肉毒毒素和透明質酸行肩關節注射減輕HSP的疼痛[26-27]。肉毒毒素除常規肌肉注射緩解肌肉痙攣外，還可通過關節腔內注射，抑制致痛性神經遞質的釋放[28]，減輕疼痛；減輕炎癥反應和減少纖維化，治療粘連性關節囊炎[29]。透明質酸抑制促炎癥因子mRNA的表達和前列腺素E2的合成，而抑制炎癥細胞的活性[30]。本研究只比較了類固醇激素與空白/對照組的療效差別，與肉毒毒素和透明質酸肩關節注射的療效比較有待進一步研究。

在敏感性分析過程中發現，注射過程中是否有超聲引導作為一個重要的因素影響異質性。納入的9項研究中有3項研究采用了超聲引導穿刺[13-14,18]，其他研究均采用體表標志定位進行穿刺[7-8，15-17,19]，超聲引導穿刺的效果優于“盲穿”，這與黃格郎等[31]的研究結果一致。可能與通過超聲引導，醫生們可直接看到肩關節及其周圍的解剖結構，提高了注射的準確性[32]，避免了盲目穿刺時針頭及藥物副作用對肩關節周圍正常組織的損傷。近年來，肌骨超聲因其方便、無輻射、成本低和成影清晰等優點，使其成為HSP注射最佳的引導技術[33]，同時肌骨超聲還可明確HSP的病變損傷類型，方便臨床醫生有針對性地選擇治療方案。

本研究顯示，肩關節注射類固醇激素能安全、有效地降低HSP患者疼痛，促進上肢功能康復。但本研究納入的文獻數量相對較少，干預時間相對較短，多為3～8周，未對類固醇激素肩關節注射治療后患者長期生活質量情況進行研究。因此，仍需要更多高質量、大樣本、多中心和長時間的RCT研究來進一步探討。