重復經顱磁刺激對腦卒中后認知障礙及脂代謝的影響

張俊，馬將，李紅，梅浩男，陶曉琳

腦卒中后認知障礙(post-stroke cognitive impairment, PSCI)的發生率高達80.97%[1]，嚴重影響患者的日常生活[2]，是當前研究的熱點。目前，缺少針對PSCI特異性的藥物，效果不理想。非藥物治療中重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)作為一種無創、無痛的神經調控技術對腦卒中后記憶、言語、視空間結構等認知障礙域具有較好的效果[3-4]，以往研究顯示高頻rTMS能夠改善PSCI患者的認知功能，但是低頻rTMS改善PSCI患者認知功能的證據尚不明確。多項研究表明，血脂及甲狀腺功能異常與認知功能障礙密切相關[5-6]，甲狀腺激素受下丘腦-垂體-甲狀腺(hypothalamo-pituitary-thyroid, HPT)軸調控，而血脂又受到甲狀腺激素分泌的影響。之前Ren等[7]研究發現rTMS能夠調節正常老年人的脂代謝，同時Wang等[8]發現rTMS能夠降低老化小鼠腦內的膽固醇水平。脂代謝紊亂是腦卒中的重要因素之一，同時也是腦卒中患者二級預防的重點，如何通過簡便易行的方法來干預脂代謝紊亂是關鍵。但是目前關于rTMS對于腦卒中患者脂代謝影響的相關研究較少。基于此，本研究旨在探討低頻rTMS對PSCI患者認知功能、甲狀腺激素和血脂水平的影響，為臨床治療PSCI提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年7月～2020年12月在石家莊市人民醫院康復醫學科住院且符合納入標準和排除標準的PSCI患者43例為研究對象。納入標準：首次發病，均符合1995年第四屆全國腦血管病學術會議通過的腦卒中診斷標準，并經MRI或CT掃描證實；年齡<80歲，右利手；病程在14 d～6個月；生命體征穩定，意識清楚，能配合完成認知測試及臨床檢查；醫師查體發現或患者主訴有認知障礙，蒙特利爾認知量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)評分10～26分，但不符合《美國精神障礙與統計手冊》第4版的癡呆診斷標準[9]；發病前認知正常，且不存在任何精神類疾病影響認知測試；不存在甲狀腺相關疾病；所有患者均知情同意，并簽署知情同意書，該研究經我院倫理委員會審批通過。排除標準：既往有腦卒中病史；生命體征不穩定，存在嚴重心、肝、肺等重要臟器損傷；顱內有金屬植入物或心臟支架等；有嚴重聽視力障礙及失語不能配合完成試驗者；存在癲癇病史；患有精神類疾病或情緒不穩定者。將納入的患者按照隨機數字表法分成rTMS組21例和假刺激組(Sham組)22例。2組患者性別、年齡、卒中類型、卒中病程、受教育年限和MoCA評分等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法 2組患者均進行常規康復治療及認知功能訓練，rTMS組額外增加rTMS治療，Sham組進行假刺激。①常規康復治療：針對患者的基礎性疾病給予相應的藥物治療，同時給予對應的常規康復訓練。②認知功能訓練：由專業的康復治療師根據患者的MoCA評分及對應的各個維度損害設計相應的認知訓練方案，主要包括執行功能訓練、記憶力訓練、注意力和計算力訓練、視空間結構能力訓練、語言能力訓練、定向能力訓練等，每日1次，每天30min，每周5d，治療4周。③rTMS治療：rTMS組患者在上述常規康復治療基礎上予以rTMS治療，采用M100-Uitimate型號的經顱磁刺激儀，“8”字線圈，線圈平面與患者頭皮水平安置；Sham組接受相同的刺激參數，不同之處為線圈平面與患者頭皮表面垂直90°放置。刺激參數如下：刺激部位為健側背外側前額葉皮質(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)，按照國際腦電記錄系統將線圈置于F3/F4點，線圈中心與患者頭皮表面相切，刺激頻率為1Hz，刺激強度為90%運動閾值，刺激時間10s，間隔時間為3s；每日刺激20min，共1000脈沖，每日1次，5d/周，共刺激4周。告知患者在治療過程中保持放松，避免移動，每次標記刺激部位，增加刺激部位的精確性。

1.3 評定標準 ①簡易精神狀態量表(Mini-Mental State Examination, MMSE)[10]：是國內外應用最為廣泛的認知篩查量表。主要包括：時間/地點定向力、即刻記憶、注意力及計算力、延遲記憶、語言、視空間結構共7個方面，共30道題，每題1分，共計30分，分數越高代表認知功能越好。②MoCA量表[11]：包括注意與集中、執行功能、記憶、語言、視空間結構、抽象思維、計算力和定向力等8個認知域的11個檢查項目，分值范圍為0～30分。當受教育年限≤12年時總分加1分，得分26分及以上為認知功能正常。③血液學指標檢測[8]：所有患者在治療開始前一天和治療結束后一天晨起8:00空腹抽血，以3000r/min離心10min分離血清，置于-80℃冰箱保存，以待測定各項指標。用酶法測定血脂四項：總膽固醇(total cholesterol, TCHO)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)和低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)。采用電化學發光法測定甲狀腺相關激素五項：三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine, T3)、甲狀腺素(thyroxine, T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine, FT4)和促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)。

2 結果

2.1 2組患者治療前后MMSE評分、MoCA評分比較 治療前，2組患者MMSE評分、MoCA評分組間比較差異無統計學意義；治療后，2組患者MMSE評分、MoCA評分均顯著高于治療前(P<0.05)，且rTMS組患者MMSE評分、MoCA評分均顯著高于Sham組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后MMSE、MoCA評分比較 分，

2.2 2組患者治療前后甲狀腺相關激素水平比較 治療前，2組患者血清T3、T4、FT3、FT4、TSH水平組間比較差異無統計學意義；治療后，rTMS組血清T3、TSH水平較治療前明顯升高，差異具有統計學意義(P<0.05)。其余指標組間及組內比較差異均無統計學意義。見表3。

表3 2組患者治療前后甲狀腺相關激素水平比較

2.3 2組患者治療前后血脂水平比較 治療前，2組患者血清TCHO、TG、HDL、LDL水平組間比較差異無統計意義(P>0.05)；治療后，rTMS組血清TCHO水平較治療前顯著下降，差異具有統計學意義(P<0.05)，其余指標組間及組內比較差異無統計學意義。見表4。

表4 2組患者治療前后血脂水平比較

3 討論

腦卒中患者常出現不同程度的認知損害，影響著整體功能的恢復，并且最新專家共識指出PSCI是可防可治的，因此早期發現及干預PSCI具有重要意義[12]。DLPFC與認知控制過程密切相關，參與多種認知任務[13]，同時也是rTMS刺激腦區易到達的部位，目前大多數有關rTMS改善認知的研究都集中在此區域。在本研究中，依據“半球間競爭性抑制模型”選擇低頻rTMS作用于健側DLPFC抑制腦區神經興奮性，調整腦卒中后導致的左右大腦半球抑制失衡[14]，結果表明低頻rTMS刺激健側DLPFC能提高PSCI患者認知功能評分，改善認知功能。其可能的機制為：增加突觸之間傳遞效能，促進突觸的可塑性變化[15]，提高整體認知功能；調控刺激部位局部及遠隔區域的大腦興奮性，促進細胞間信號傳遞，增加腦區功能連接[16]；加快大腦皮層腦血流速度，增加腦血流量，促進腦細胞物質代謝，清除有害物質，減少缺血導致的繼發性損害[17]；抑制凋亡相關蛋白表達，減少細胞凋亡，促進大腦損傷區域神經網絡的重組等[18]。

甲狀腺激素在大腦發育及腦功能中具有重要作用。急性腦卒中常導致甲狀腺功能紊亂，且以低T3綜合征為主要表現[19]。研究表明隨著腦卒中本身疾病的恢復，患者身體狀況好轉，血清T3水平有升高趨勢。本研究發現，經過4周rTMS治療后PSCI患者血清T3、TSH水平出現顯著升高。rTMS促進血清甲狀腺激素的分泌，加快了腦卒中患者疾病恢復的進程，對患者整體功能恢復具有重要意義。Trojak等[20]研究發現低頻rTMS作用于抑郁癥患者左側DLPFC，血清TSH水平顯著增高，并且認為血清TSH的改變可能是由于rTMS作用于DLPFC影響到了HPT軸。但是目前關于rTMS對血清TSH影響的研究較少，具體途徑尚不清楚。Zikopoulos等[21]利用組織化學熒光和電子顯微鏡技術，證實了大腦額葉皮層和下丘腦之間存在密切聯系。由此，分析可能的機制為：rTMS作用于DLPFC促進神經連接，信號傳遞，使下丘腦分泌促甲狀腺激素釋放激素從而升高TSH，進而促進T3釋放。

高脂血癥是影響腦卒中患者認知功能的一個可控危險因素，較高的血脂水平通常預示著患認知障礙的高風險[22]，在PSCI患者中增高的血脂水平會加重認知損害的程度。最近的一項Meta分析顯示腦卒中后降低血脂水平能減少患認知障礙的風險[22]，因此對于PSCI患者降低血脂水平可能有益于認知功能的改善。研究表明甲狀腺激素對血脂具有較強的分解作用。同時有研究顯示[23]，TSH水平增高能降低老年人患心血管疾病的風險，減少卒中和冠心病的發生，提示甲狀腺激素水平的升高會增加血脂代謝從而降低血脂水平。這與本研究中經過rTMS治療后血清T3、TSH水平升高，TCHO含量下降相一致。推測rTMS干預后血脂的改變可能是由于甲狀腺激素水平的改變而間接引起的。

rTMS通過脈沖磁場作用于大腦皮層產生感應電流，能夠興奮刺激位點和遠隔區域的神經細胞，促進解剖功能區之間的連接[24]。前額葉皮質與丘腦之間具有相互連通性，增加內側丘腦的興奮性能夠增加認知任務[25]。因此，推測在本研究中rTMS作用于DLPFC能夠增強丘腦的神經細胞活動，并且對下丘腦產生作用，將信號通過HPT軸傳遞到甲狀腺從而引起T3水平增加，影響脂代謝。在接下來的工作中，本課題組將借助功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)進一步證實前額葉皮質與丘腦之間的連接信號通路，為本研究的推測提供客觀的證據支持。

綜上所述，低頻rTMS刺激能夠改善PSCI患者的認知功能，并且能夠升高血清T3、TSH水平，同時降低TCHO水平。可能是因為rTMS作用于大腦皮層，通過調節HPT軸的活性，進而調節脂代謝水平。但是該研究的樣本量較小，且干預時間僅有4周，在接下來的研究中應擴大樣本量、增加干預時長進行進一步研究。