從“漸凍人”看腸道菌群

楊冬

肌肉萎縮性側索硬化，英文縮寫為ALS，是一種令人感到恐懼的疾病。由于控制肌肉的運動神經元逐漸死亡，患者會慢慢地失去對肌肉的控制，同時還伴隨著肌肉的萎縮。隨著病情的發展，患者將被困在一張輪椅上，完全失去生活自理能力，最終會因為失去自主呼吸能力而去世。患者生病之后就像是被慢慢凍住一樣，所以ALS患者也被稱為“漸凍人”。

最著名的ALS患者是英國理論物理學家斯蒂芬·霍金。霍金的病情進展比較緩慢，所以發病后還繼續生活了幾十年，并在此期間做出了重要的物理學發現。另一位有一定知名度的“漸凍人”是德國元帥鮑羅斯，他在第二次世界大戰期間指揮納粹德國軍隊進攻斯大林格勒，結果失敗被俘。鮑羅斯在1953年被釋放回東德后曾擔任東德的軍事歷史研究所主任。1956年，他罹患ALS，然后病情迅速惡化，在1957年初便去世了。

基因突變小鼠的迥異命運

為什么人會患上ALS，原因尚不清楚。有研究發現，有些基因的突變會增加發生ALS的概率，其中有一個重要的致病基因名為C9ORF72。目前，科學界的主流看法是C9ORF72基因可能與正常免疫反應有關。因此，該基因發生突變可能導致人體產生某些過度的炎癥反應，從而損傷神經系統。有一些研究證實，含有C9ORF72基因突變的ALS患者患有自體免疫疾病的概率更高。

然而，科學家還面臨一個非常重要的問題——C9ORF72基因突變并不是100%導致疾病。比如，敲除該基因的小鼠，有的會發生嚴重的炎癥反應并導致死亡，而有的則非常正常。這些互相矛盾的結果在很多科學文獻中都有記載。

這是什么原因呢？一個比較合理的解釋是環境對這種疾病有重要的影響。最近，發表在《自然》雜志上的一個研究結果比較好地闡述了環境因素對神經退行性疾病的影響。研究者比較了被飼養在哈佛大學和博德研究所的兩群C9ORF72基因敲除小鼠。結果發現，哈佛大學飼養的小鼠的壽命明顯比野生型小鼠（即具有正常C9ORF72基因的小鼠）的壽命要短，同時這些小鼠還伴隨著運動能力異常，說明這個基因的突變確實會導致神經損傷。但是，與哈佛大學的情況不同，博德研究所的C9ORF72基因敲除小鼠的壽命、運動能力和野生型小鼠差異不大。不僅如此，科學家發現，與野生型小鼠相比，哈佛大學的小鼠炎癥水平明顯上升，說明損失了C9ORF72基因的功能后，小鼠的免疫系統發生異常。然而，博德研究所的小鼠的炎癥水平和野生型小鼠沒多大差異。那么，為什么敲除了同樣的基因，僅僅是飼養地點不同，小鼠就會有不同的表現呢？

改變腸道菌群可治愈病患

因為腸道菌群對于動物的免疫系統有很重要的影響，所以科研人員假設這兩群小鼠可能由于飼養環境不同而具有不同的腸道菌群。研究表明，這兩處科研機構繁殖的小鼠的腸道菌群構成確實有差異，比如，哈佛大學的小鼠腸道中有更多的螺旋菌屬的細菌。此類細菌往往具有促進炎癥的作用。最讓人大跌眼鏡的是，如果對哈佛大學的小鼠進行終身的廣譜抗生素治療，那么它所有與C9ORF72基因缺陷相關的癥狀（如壽命縮短、炎癥、運動異常等）都會消失。即僅通過服用廣譜抗生素就可以“治愈”這個基因在小鼠體內導致的一種嚴重的神經退行性疾病。類似的“治療”效果也可以通過糞菌移植來實現，即向哈佛大學小鼠體內移植來自博德研究所小鼠的糞便中的菌群。

上面的研究說明了一種可能性，即腸道菌群的活動有可能影響神經退行性疾病的進展。一些人有可能帶有某種遺傳上的風險（如C9ORF72基因缺陷），然而僅僅帶有遺傳上的風險因素并不足以發病。在這種情況下，作為重要的環境因素，腸道菌群在神經退行性疾病上扮演著重要角色。目前，科學家在這方面的研究已經發現，除了ALS外，帕金森病以及阿爾茨海默病可能都和腸道菌群有一定關系。

腸道與帕金森病

在腸道菌群與神經退行性疾病的關系上，目前研究比較透徹的是帕金森病。帕金森病是一類涉及腦中黑質、紋狀體等的退行性病變，并產生以震顫、肌強直和運動減少為主的癥狀。在65歲以上的老年人中，帕金森病的發病率可達1.7%。大部分帕金森病患者的患病原因都很難確認，可能與遺傳、環境、衰老、氧化應激等因素有關系。其中，由于蛋白質錯誤折疊導致的α-synuclein（簡稱α-Syn，一種蛋白質）的積聚被認為和帕金森病的發病有一定關系。

目前，有研究發現，腸道與帕金森病有非常直接的關系。首先，很多帕金森病患者在出現神經癥狀前先出現了腸道癥狀（比如便秘），而且α-Syn積聚也往往最先在腸道神經系統和迷走神經中被發現。迷走神經是在腦和腸道之間建立聯系的主要神經元。所以，科學家提出了帕金森病的“腸道起源假說”。

這個假說認為，腸道中的某種炎癥反應可以導致最初的帕金森病病變（比如形成α-Syn積聚），然后該病變會逐漸沿著迷走神經擴散到腦中，而當最后波及黑質或者紋狀體后，就會出現典型的帕金森病癥狀了。

作為支持這一假說的證據，研究人員發現，帕金森病患者的腸道菌群與正常人有較大的區別。比如，他們的腸道中腸桿菌科的細菌含量更多。某些情況下腸桿菌科細菌的增加與帕金森病的嚴重性有正相關關系，也就是細菌越多，病情越嚴重。此外，腸桿菌科的成員還和腸道炎癥相關，特別是克羅恩病。克羅恩病患者同時也具有更高的帕金森病患病風險。

進一步的證據來自動物實驗。科學家利用某種可以產生帕金森病癥狀的小鼠作為實驗材料，他們發現，如果通過人工手段讓這些小鼠產生腸道感染，那么它們的帕金森病癥狀就會更加嚴重。反過來，利用抗生素消除這些小鼠的腸道菌群可以減輕小鼠的帕金森病癥狀。這個結果其實和前面提到的用抗生素治療ALS癥狀非常類似。

所以，目前的科學研究證明，腸道菌群導致的炎癥反應有可能增加人們患神經退行性疾病的風險。這一點在某些本身就具有遺傳風險的人群中更為明顯。那么，能否利用抗生素治療或者糞菌移植，從而降低罹患神經退行性疾病的風險呢？動物實驗表明，這個想法值得一試。

不過，我們需要注意，由于小鼠的生理結構與人類有相當大的差異，動物實驗得出的結果并不能自動推廣到人體中。因此，雖然這個想法是具備可行性的，但是開發出一種能夠通過干預腸道菌群來治療神經退行性疾病的有效手段依然任重而道遠。