血清FT3、cTnI、BNP 對老年急性心力衰竭患者危險分層和預后預測的應用價值比較

劉 譽 王素丹 羅苑苑 吳思慧

1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510410；2.湖南省邵陽市中醫醫院腫瘤科，湖南邵陽 422001；3.廣州中醫藥大學第一附屬醫院重癥醫學科，廣東廣州 510410

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）被廣泛定義為新的或惡化的心力衰竭癥狀和體征的快速發作[1]，其死亡率及再入院率均高于慢性心力衰竭，是老年心力衰竭患者住院期間死亡的主要原因，在國內約59%的心力衰竭患者死于AHF[2-4]。在包括ADHERE、OPTIMIZE-HF 在內的幾項大型臨床研究中AHF 患者的平均年齡均為65 歲以上[5]，盡管腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）及心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）在全年齡段患者中預后預測的價值廣受肯定[6-7]，然而在患者平均年齡為72 歲的VERITAS研究中，BNP 及cTnI 的預后預測價值并不理想[8]。近年來報道，部分急危重癥患者會合并甲狀腺激素水平的改變，其特征為甲狀腺自身機能正常，血清三碘甲狀腺原氨酸下降，促甲狀腺素水平正常，伴有反三碘甲狀腺原氨酸水平升高，即低T3綜合征（low T3syndrome，LT3S）[9]，且有研究報道LT3S 與AHF 患者住院期間高死亡率相關[10]。因此，本研究擬比較血清游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、cTnI、BNP 在老年AHF 患者危險分層和預后預測方面的應用價值，以期為老年AHF 患者危險分層和預后預測提供簡便可行的生物標志物。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性納入2018 年10 月至2020 年3 月廣州中醫藥大學第一附屬醫院因AHF 收治入院的65 歲及以上患者。納入標準：年齡≥65 歲；患有AHF。排除標準：正在接受影響甲狀腺功能的藥物治療；有影響甲狀腺功能的疾病病史；嚴重肝腎功能不全病史，如肝功能失代償階段的肝病，需要血液凈化治療的腎病；孕婦。本研究經過醫院醫學倫理委員會批準。

1.1.1 資料收集 ①回顧性收集患者的一般資料，包括性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、主要診斷、既往病史、入院時美國紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級、服藥史、左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、肌酐、患者入院時FT3、BNP、cTnI 水平等，其中LVEF用飛利浦EPIQ-7C 以Teichnolz 校正公式測得，FT3、BNP、cTnI 水平以化學發光法測得。

1.1.2 嚴重程度判定 根據臨床資料分為危重組[92 例，住院期間全因死亡或心源性休克或急性生理學和慢性健康狀況評分（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHE Ⅱ）評分≥18 分] 和非危重組（140 例）。其中因病情嚴重而自動出院的患者按死亡數據處理。

1.1.3 隨訪通過電話隨訪患者90 d 內生存情況，記錄全因死亡，其中共失訪8 例，并根據90 d 內生存情況，將患者分成死亡組（34 例）和非死亡組（198 例）。

1.2 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件對所得數據進行分析，符合正態分布計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較則采用t 檢驗，偏態分布計量資料的描述以中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料采用例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素logistic 回歸分析評估AHF 患者危重的影響因素，并繪制受試者操作特征曲線（ROC 曲線）分析FT3、cTnI、BNP 指標對AHF 患者危重預測效能，運用Cox 回歸分析FT3、cTnI、BNP對AHF 患者死亡的影響。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 危重組與非危重組一般資料比較

共納入232 例患者。危重組FT3水平、LVEF 低于非危重組，肌酐、BNP、cTnI 水平高于非危重組，差異有統計學意義（P ＜0.05）；兩組NYHA 心功能分級比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。兩組性別、年齡、BMI、主要診斷、病史、服藥史比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），見表1。

表1 危重組與非危重組一般資料比較

2.2 多因素logistic 回歸分析

將表1 中差異有統計學意義（P ＜0.05）的指標FT3、LVEF、肌酐、BNP、cTnI、NYHA 心功能分級（Ⅱ級=0，Ⅲ級=1，Ⅳ級=2）作為自變量，以老年AHF 是否危重作為因變量（危重=1，非危重=0）納入多因素logistic回歸分析，結果顯示，多因素logistic 回歸分析顯示，在校正年齡、性別、BMI 后，FT3、LVEF、肌酐是老年AHF 危重的影響因素（P ＜0.01）。見表2。

表2 AHF 危重的影響因素分析

2.3 FT3、cTnI、BNP對老年AHF危重患者的預測價值

FT3預測危重組曲線下面積（AUC）為0.719，靈敏度為83%，特異度為57%；cTnI 預測危重組AUC 為0.601，靈敏度為72%，特異度為48%；BNP 預測危重組AUC 為0.623，靈敏度為69%，特異度為56%。見表3、圖1～2。

圖1 FT3 對老年AHF 危重患者的預測價值分析

表3 FT3、cTnI、BNP 對老年AHF 危重患者的預測價值

2.4 Cox 回歸分析

2.4.1 死亡組與非死亡組的基線資料比較 死亡組FT3水平低于非死亡組，cTnI 高于非死亡組（P ＜0.05），兩組年齡、性別、BMI、肌酐、NYHA 心功能分級、BNP 比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表4。

2.4.2 老年AHF 患者90 d 全因死亡的影響因素分析將表4 中差異有統計學意義的FT3、cTnI 和臨床中差異有統計學意義的BNP 作為自變量，將隨訪期間生存情況（全因死亡=1，非全因死亡=0）作為因變量納入Cox 回歸分析，結果顯示：未校正混雜因素前，FT3、cTNI 和BNP 是老年AHF 患者90 d 全因死亡的影響因素（P ＜0.01）。在校正了年齡、性別、BMI、肌酐、NYHA 心功能分級后，FT3和cTNI 是老年AHF 患者90 d 全因死亡的影響因素（P ＜0.01）。。見表5。

表4 90 d 死亡組與非死亡組的基線資料比較

表5 老年AHF 患者90 d 全因死亡的影響因素分析

圖2 cTnI、BNP 對老年AHF 危重患者的預測價值分析

3 討論

AHF 是老年患者常見的心血管急癥，盡管目前對BNP、NT-proBNP、cTnI 等生物標志物展開了大量研究，但如何評估上述變量水平的變異尚無定論，目前主要依靠外周灌注、循環淤血等體征來對AHF 患者的危險分層進行評估[11-12]。在RELAX-AHF 研究中多種生物標志物的聯合應用較單一標志物的預測對預后價值更大[13]。基于此，比較基于不同病理生理機制的生物標志物在AHF 危險分層方面的應用價值，對指導臨床醫師客觀判斷病情具有重要意義。

關于LT3S 的明確發病機制尚不明了，多數學者認為Ⅰ型脫碘酶（typeⅠdeiodinase，DⅠ）的急性抑制導致外周組織甲狀腺素向3，5，3’-三碘甲腺原氨酸轉化受限是LT3S 形成的主要原因[14]。本研究以65 歲及以上老年患者作為研究對象，LT3S 患病率為62%，與Asai 等[15]的研究結果相仿，顯著高于以全年齡段作為研究對象時22%的患病率[16]，提示高齡可能是LT3S 的促發因素。此外DⅠ主要由肝腎合成[17]，而本研究中危重組較非危重組腎功能更差，提示危重患者合并LT3S 可能是由于腎臟合成DⅠ減少所致。

APACHE Ⅱ評分作為重癥監護治療病房常用的病情評估方法，其由急性生理評分、慢性健康評分和年齡評分三部分組成，與病情嚴重程度及死亡風險呈正相關，既往多中心研究中APACHE Ⅱ評分≥18 分則其院內死亡率接近30%[18-19]。考慮到老年AHF 患者往往基礎疾病多，臟器功能差，本研究將APACHE Ⅱ評分≥18 分做為危重組的定義標準之一。結果顯示，FT3預測危重組AUC 為0.719，靈敏度為83%，特異度為57%；cTnI 預測危重組AUC 為0.601，靈敏度為72%，特異度為48%；BNP 預測危重組AUC 為0.623，靈敏度為69%，特異度為56%。這與既往對于AHF生物標志物的認識差別很大，原因可能是本研究將APACHE Ⅱ評分納入危重組定義標準。眾所周知BNP、cTnI 具有高度的心血管特異性，而FT3受下丘腦-垂體-甲狀腺軸調節，LT3S 在嚴重的心血管疾病、膿毒癥、燒傷等疾病的危重期均可被觀察到[15]，這意味著盡管LT3S 可以幫助臨床醫師早期發現危重患者，然而患者當前疾病的主要矛盾仍需要類似BNP、cTnI 這樣的高特異性生物標志物輔助鑒別。

在校正年齡、性別、BMI 后，FT3、LVEF、肌酐是老年AHF 危重的影響因素（P ＜0.01）。在校正了年齡、性別、BMI、肌酐、NYHA 心功能分級后，FT3和cTNI 是老年AHF 患者90 d 全因死亡的影響因素（P ＜0.01）。BNP 的檢測受包括年齡、腎功能、性別等因素影響[20]，Dhaliwal 等[21]統計了老年AHF 患者出院時的BNP 均數約為650 pg/ml，顯著高于診斷AHF 的節點300 pg/ml。cTnI 的檢測亦受腎功能影響，且我國約49.6%的AHF患者的主要合并癥為冠心病，這部分患者的cTnI 的檢測亦會受到干擾[18,22]。因此在合并腎功能不全的老年AHF 患者中FT3是預測病情及預后的一個更好的選擇。

值得一提的是，在本研究中logistic 回歸和Cox風險模型分析顯示FT3是老年AHF 危重的影響因素，同時也是老年AHF 患者90 d 全因死亡的影響因素（P ＜0.01），這與既往觀點相矛盾，既往LT3S被廣泛認為是一種節省能量消耗和減少分解代謝的疾病適應性反應[23]，而隨著病理生理研究的進展，這一觀點逐漸在轉變。Vicinanza 等[24]報道了甲狀腺激素通過抗凋亡、促收縮、抗炎、抗纖維化發揮心臟保護作用，且對microRNA 譜有積極影響。在動物模型中，甲狀腺激素可以通過降低過氧化氫濃度來防止心臟的氧化損傷[25]。因此AHF-LT3S 出現的早期，由于心輸出量減少，LT3S 的出現可能是一種適應機制，通過減少代謝需求具有潛在的有益作用，此后，持續的LT3S 狀態可能代表一種不適應機制，促進心室重塑，從而導致AHF 惡化。

綜上所述，FT3、cTnI、BNP 各有利弊，FT3水平可作為老年AHF 患者危險分層的一個參考因素，尤其適用于合并腎功能不全的老年AHF 患者。