丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑對妊娠期甲狀腺功能亢進患者妊娠結局的影響比較

鄧麗華，黃芳，楊蕊

(1. 廣東省連山壯族瑤族自治縣人民醫院藥劑科；2. 廣東省連山壯族瑤族自治縣人民醫院內科；3. 廣東省連山壯族瑤族自治縣人民醫院婦產科，廣東清遠 513200)

甲狀腺功能亢進（甲亢）是由于機體分泌甲狀腺激素過多導致的甲狀腺毒癥，為臨床常見的內分泌系統疾病。研究顯示，甲亢作為妊娠期較常見的特殊并發癥，其發病率為0.2%左右[1]，若不及時治療會嚴重影響產婦及新生兒的健康。因此，研究其防治方法具有重要的臨床意義。臨床上妊娠期合并甲亢通常以硫脲咪唑類藥物如丙硫氧嘧啶（PTU）、甲硫咪唑（MMI）等進行治療。但目前有關于這兩類藥物的評價褒貶不一，有研究認為PTU 起效快且對新生兒的影響較少，安全性較高[2]；另有研究認為MMI的療效較好，對孕婦的影響小[3]。因此本研究旨在比較丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑對妊娠期甲亢患者甲狀腺水平、妊娠結局的影響和不良反應的發生率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月至2020 年12 月廣東省連山壯族瑤族自治縣人民醫院收治的妊娠期甲亢患者102 例，按治療方式分為PTU 組和MMI 組，各51例。其中PTU組平均年齡（28.42±3.12）歲，甲亢病程（3.22±1.12）年，初產婦34例，經產婦17例。MMI 組平均年齡（27.27±3.54）歲，甲亢病程（3.47±1.34）年，初產婦28例，經產婦23例。兩組年齡、孕產次、甲亢病程等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：符合《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南（第2版）》[4]中關于妊娠期合并甲亢的診斷標準并確診。排除標準:①近3個月內使用過對肝功能有損傷的藥物；②對丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑嚴重過敏者；③患有意識障礙或精神類疾病；④患有急性、慢性病毒性肝炎。本研究經廣東省連山壯族瑤族自治縣人民醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 方法 PTU組患者接受丙硫氧嘧啶片（德國赫爾布蘭德制藥廠，國藥準字H20150035，規格：50 mg/片）口服治療，100 mg/次，3 次/d，病情得到控制后逐漸減至50 mg/次，2 次/d；MMI 組患者接受甲硫咪唑片（默克制藥有限公司，國藥準字J2017078，規格10 mg/片）口服治療，10 mg/次，3次/d，病情得到控制后改為10 mg/次，2次/d。

1.3 觀察指標 比較兩組以下指標：①妊娠結局；②母體不良反應；③甲狀腺素[促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺素（T4）、游離甲狀腺素（FT4）]水平。

1.4 統計學分析 應用SPSS 22.0統計學軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料，采用（±s）進行描述，組間比較采用t檢驗；計數資料采用[例(%)]進行描述，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組妊娠結局對比 PTU 組的早產、流產、胎兒窘迫、胎兒甲亢發生率明顯低于MMI 組，足月產率高于MMI 組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組孕婦妊娠結局比較[例(%)]

2.2 兩組孕婦不良反應比較 PTU 組患者皮膚瘙癢、妊娠高血壓、羊水過少等不良反應總發生率低于MMI組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組孕婦不良反應發生率比較[例(%)]

2.3 治療前后兩組甲狀腺素水平比較 兩組患者治療前TSH、T4、FT4水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者TSH 水平相比治療前明顯升高，T4、FT4較治療前明顯降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；治療后PTU 組患者的TSH水平高于MMI 組，T4、FT4水平低于MMI 組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 治療前后兩組患者甲狀腺素水平比較（±s）

表3 治療前后兩組患者甲狀腺素水平比較（±s）

注：與同組治療前比，aP＜0.05。TSH：促甲狀腺激素；T4：甲狀腺素；FT4：游離甲狀腺素。

組別PTU組MMI組t值P值例數51 51治療后11.47±1.27a 16.43±1.36a 19.036 0.000--TSH（mIU/L）治療前0.93.±0.14 0.97.±0.10 1.660 0.100治療后2.77±0.34a 2.16±0.32a 9.330 0.000 T4(μg/L)治療前21.77±2.54 21.54±2.63 0.449 0.654治療后10.27±1.72a 15.12±1.58a 14.830 0.000 FT4(nmol/L)治療前7.54±3.47 7.31±3.54 0.331 0.741

3 討論

甲亢在臨床上的主要癥狀為甲狀腺腫大、眼球突出、食欲亢進和失眠腹瀉等，其作為妊娠期常見并發癥會對產婦和新生兒的健康造成嚴重威脅[5]。臨床研究顯示，胎兒在未滿12 周前自身不會分泌甲狀腺素，主要通過母體胎盤供給，所以母體自身健康狀況對胎兒的生長發育起到重要作用[6]。如果母體并發甲亢，則會使母體內過量的甲狀腺素通過胎盤進入胎兒體內影響其生長發育，嚴重時造成胎兒畸形、流產及早產等不良妊娠結局的發生。有研究報道，妊娠期合并甲亢使用抗甲狀腺藥物可改善甲亢情況，同時有利于妊娠結局[7]。目前臨床上通常以硫脲咪唑類藥物如丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等進行治療。但目前有關于這兩類藥物的評價褒貶不一，因此本研究探究了丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑對妊娠期合并甲亢患者甲狀腺水平、妊娠結局的影響和不良反應的發生率。

TSH作為甲亢治療過程中的關鍵性物質主要依靠下丘腦-垂體-甲狀腺軸調節，甲狀腺激素增多后垂體接收信號使TSH 分泌減少，從而使血清水平降低。本研究結果顯示，治療后，兩組患者TSH 水平相比治療前均明顯升高，T4、FT4較治療前均明顯降低；PTU 組患者TSH 水平高于MMI 組，T4、FT4水平低于MMI 組。提示丙硫氧嘧啶和甲硫咪唑都能改善患者甲狀腺素水平，但丙硫氧嘧啶的改善程度優于甲硫咪唑，這與黃紅等[8]的研究結果一致。這可能是因為丙硫氧嘧啶可阻斷甲狀腺碘的氧化及有機結合，降低了甲狀腺的含碘量，從而使甲狀腺功能指標明顯下降，達到了抑制甲狀腺激素合成的目的。

研究表明，甲狀腺疾病可干擾卵泡的生長進而影響卵巢功能，造成不良妊娠結局的發生[9]。本研究發現，PTU組在孕婦早產、流產，新生兒胎兒窘迫、甲亢發生率明顯低于MMI 組，足月產率高于MMI 組。說明丙硫氧嘧啶在改善患者妊娠結局方面有積極作用且療效優于甲硫咪唑，這是因為丙硫氧嘧啶的分子量較大，不易通過胎盤屏障[10]，不易對胎兒造成影響，避免了胎兒甲亢、窘迫等不良妊娠結局的發生。

本研究還發現，丙硫氧嘧啶較少造成產婦皮膚瘙癢、妊娠高血壓和中性粒細胞減少，PTU組不良反應總發生率低于MMI 組。這是因為丙硫氧嘧啶在血液中的半衰期較短，發生蓄積過量的情況較少，對母嬰健康的影響較小。丙硫氧嘧啶較少造成患者出現皮疹或皮膚瘙癢等輕度過敏反應，同時丙硫氧嘧啶能降低妊娠高血壓的發生率，一般認為甲亢患者在過量甲狀腺素作用下，心臟處于高動力狀態，心排出量增加，會引起妊娠高血壓。丙硫氧嘧啶通過改善患者甲狀腺素水平來降低妊娠高血壓的發生率。MMI 組產婦中性粒細胞減少的發生率高于PTU 組，提示甲硫咪唑可導致患者中性粒細胞減少甚至缺乏，甲硫咪唑可抑制或干擾粒細胞核酸合成，影響細胞代謝，阻礙細胞分裂。建議患者定期復查血常規，若出現不良反應應及時就醫，避免不良妊娠結局的發生。

綜上，在妊娠期合并甲亢的治療中，丙硫氧嘧啶比甲硫咪唑更有助于患者甲狀腺功能和妊娠結局的改善且不良反應較少。