雙能量鈣圖/虛擬去鈣診斷模型在顱內出血與鈣化灶鑒別診斷中的價值

修超，于洋，姜倩男，王賀，林銳，張鐸

北華大學附屬醫院 a.醫學影像中心；b.神經外科，吉林 吉林 132011

引言

腦出血全球發病率為12～15/10萬人每年，是致死率、致殘率極高的腦部疾病[1-3]。2019年《中國腦出血診斷指南》中指出在我國腦出血占腦卒中比例為18.8%～47.6%[4]，并且這一數值在老年人群中尤為顯著，且呈逐年增多趨勢。腦出血發病兇險，發病30 d的病死率高達35%～52%，僅有約20%的患者在6個月后能夠恢復生活自理能力，給醫療資源以及患者家庭都帶來了沉重的負擔。

對于急性疑似腦出血的患者，進入腦卒中綠色通道后首先推薦進行常規CT檢查。CT平掃對于發現顱內出血灶具有很高的敏感性，被AIS指南列為I-推薦等級，A證據等級影像檢查手段[5]。然而在老年人群中，早期微出血與普遍存在的顱內微小鈣化灶在CT圖像上均呈現中等密度，對鑒別診斷造成了一定難度。雖然通過病史、病灶位置、與解剖結構關系以及影像表現可以做出初步區分，但是混淆以及誤判斷依然存在。因此，對于疑似腦卒中患者更快、更早明確病因的診斷方法非常重要，同時對后續治療方法以及臨床護理路徑的選擇也具有重大指導意義。

以往研究表明雙能量CT成像有助于解決這一難題。基于高低kV獲得的雙能量CT圖像可以對物質成分進行分析，獲得鈣圖以及虛擬去鈣圖，進而定性、定量地評估微小鈣化灶與出血灶的不同表現，提高鑒別診斷效能。早期研究取得了很好的結果與表現[6-12]，但是某些問題仍需要解決：① 微出血病灶的鑒別診斷是目前CT研究的盲區，傳統研究受到測量方法以及對圖像分辨率的考慮將微小病灶排除在研究范圍之外，然而在臨床上早期微小腦實質內病灶才是分析研究的重點，雖然磁共振T2*、SWI成像在此方面表現更好，但是檢查時間過長、患者禁忌癥等原因導致其在臨床開展有限[13-14]；② 前期研究普遍采用最大層面法提取病灶感興趣區域，分析影像學表現，并設定定量分類鑒別模型閾值。這種方式受到測量者主觀人為選擇因素影響，面臨在使用過程中引入主觀偏倚以及測量誤差的問題。因此針對微出血灶病灶需要更為合理有效的分析方法。

本研究中，回顧性收集我院疑似腦出血患者的雙能量顱腦平掃CT資料，利用第三方三維病灶分割工具對顱內中等密度病灶進行自動的提取和劃分；并針對病灶大小進行亞組分析，重新建立基于雙能量鈣圖以及虛擬去鈣圖的定量鑒別診斷模型，相關研究鮮有報道。我們首次采用此方法對腦出血患者進行研究，以期其對臨床小鈣化灶與出血灶的鑒別診斷提供有利幫助。

1 材料與方法

1.1 患者的納入及分組

本實驗為臨床診斷研究類型，實驗中回顧性地收集了我院自2016年3月至2019年12月卒中中心收錄的急診患者157名，詳見圖1。納入標準：① 懷疑腦出血的患者；② 基線掃描采用雙源雙能量進行CT平掃，發現疑似高密度病灶；③ 病灶的CT值<100 HU；④ 有MRI或者隨訪對照的標準。排除標準：① 無MRI以及隨訪對照；② CT圖像質量不滿足診斷要求。所有檢查項目均取得患者及其家屬知情同意書，并通過本院倫理委員會批準。

圖1 患者的納入以及分組情況

1.2 圖像采集和分析方法

所有患者均采用西門子第二代雙源Somaton Definition Flash進行掃描，kV選擇80 kV與Sn140 kV（帶能譜純化技術的雙能量掃描模式）；管電流使用CARE Dose4D自動調節技術，其中參考管電流設為300 mAs。高低能量圖像分別重建并存儲在PACS系統中，圖像的重建層厚為0.75 mm，重建圖像間隔為0.5 mm。同時，高低能量圖像按照0.4的融合比例進行線性融合形成混合120 kV圖像（模擬120 kV的掃描數據）。所有重建利用J37f軟組織重建卷積核以及SAFIRE迭代重建技術（迭代強度為2）[15-17]。

高低能量圖像傳輸到西門子Syngo VIA（version VA48A，西門子醫療）后處理工作站，根據雙能量掃描下三物質重構原理，對鈣圖以及虛擬去鈣圖進行重構，并分別定性、定量分析鈣以及虛擬去鈣后病灶的影像表現。實驗中具體處理方法通過利用“腦出血”應用修改基物質以及計算斜率獲得（修改后的斜率為1.44），利用第三方開源3D Slicer分析工具對病灶進行基于閾值的半自動三維分割，并自動獲得其平均CT值與在雙能量鈣圖/虛擬去鈣圖下的測量值，詳見圖2。

圖2 利用第三方軟件實現對病灶的三維分割、顯示與t測量

1.3 統計學分析

本實驗以病灶為最小研究單位，連續性變量以平均數±標準差表示，等級資料以中位數與分位距表示。利用隨機分配方法將所有病灶分為訓練組與測試組。利用Studentt與卡方檢驗對兩組間基線資料差異性進行分析。在等效120 kV圖像下以及鈣圖/虛擬去鈣圖上對病灶數值進行測量，利用ROC分析方法比較基于常規CT值以及基于鈣圖/虛擬去鈣值診斷的診斷效能，并獲得最佳分類鈣化灶與出血灶的閾值。

主觀評估由兩位分別有7年以及9年神經影像診斷經驗醫生對“等效120 kV圖像+分類模型”和“雙能量鈣圖/虛擬鈣圖+分類模型”進行5分值主觀評估。評估標準為：-2為明確鈣化灶，-1為疑似鈣化灶，0為無法確認，1為疑似出血灶，2為明確出血灶。觀察者在評審過程中沒有患者的基本信息、基線資料及其他參考資料，并且兩個觀察者之間互相獨立。

2 結果

2.1 患者基本資料與基線分析

研究中共回顧157例我院卒中中心就診的患者，其中男89名，女68名，平均年齡（63.6±5.9）歲。患者行雙能量CT掃描共收集得到189例疑似病灶，利用隨機數分類方法以1：1的比例對所有病灶進行劃分，訓練集94例，測試集95例，兩組間基線資料及比較分析結果如表1所示。

表1 研究對象基線資料情況

2.2 基于CT值與雙能量測量值的模型

根據隨訪金標準在訓練集中分別針對CT值以及鈣圖/虛擬去鈣測量值建立邏輯回歸的分類模型。如表2所示，基于CT值的邏輯回歸模型CT值的OR值為1.095，具有一定的區分能力，準確率為77.8%，在訓練集中的假陽、假陰、真陽、真陰分別為 17、0、16、61；敏感度為 1（95%CI：0.759～1），特異度為 0.782（95%CI：0.671～0.864），陽性預測值為0.485（95%CI：0.312～0.661），陰性預測值為1（95%CI：0.926～1）；模型擬合優度Hosmer&Lemeshow檢驗χ2=11.691，P=0.166。基于鈣圖/虛擬去鈣測量值的邏輯回歸模型中，鈣圖與虛擬去鈣測量值的OR值分別為1.301和0.764，區分鈣化灶與出血灶的準確性為97.0%。在訓練集中的假陽、假陰、真陽、真陰分別為0、3、33、58；敏感度、特異度分別為0.917（95%CI：0.764～0.978）與1（95%CI：0.922～1）；陽性預測值與陰性預測值分別為1（95%CI：0.870～1）和 0.951（95%CI：0.854～0.987）；擬合優度檢驗χ2=0.238，P>0.999。

表2 基于CT值以及鈣圖/虛擬去鈣圖的模型參數

兩個邏輯回歸模型診斷效能ROC分析結果如圖3所示。利用CT值進行分析，邏輯回歸分類模型的AUC曲線下面積為0.718（95%CI：0.616～0.806），而利用鈣圖/虛擬去鈣獲得AUC曲線下面積為0.995（95%CI：0.951～1.000）。兩種方法的Delong檢測值為z=4.335，P<0.001。

圖3 訓練集中診斷模型區分鈣化灶與出血灶的ROC曲線分析

2.3 測試集的分析結果

在測試集中利用之前獲得的邏輯回歸模型以及最佳閾值對所有病灶進行鑒別診斷驗證。以準確性作為衡量的標準，基于CT值的邏輯回歸模型最佳閾值選取0.565，模型預測得分小于閾值為出血灶，大于閾值為鈣化灶；基于鈣圖/虛擬去鈣的邏輯回歸模型最佳閾值選取為0.152，模型預測得分小于閾值為出血灶，大于閾值為鈣化灶。利用此閾值對測試集中數據進行診斷結果，見表3。

表3 基于CT值與鈣圖/虛擬去鈣測量值模型的預測結果

基于CT值的模型AUC曲線下面積為0.817（95%CI：0.724～0.890），而利用鈣圖/虛擬去鈣獲得AUC曲線下面積為0.994（95%CI：0.951～1.000）。兩種方法的Delong檢測值為z=3.676，P=0.0002，見圖4。

圖4 測試集中診斷模型區分鈣化灶與出血灶的ROC曲線分析

2.4 主觀評估結果

兩位影像醫生分別采用CT圖像結合分析模型、鈣圖/虛擬去鈣圖像結合分析模型對測試集數據進行了主觀判斷。按照五分制評估標準，明確及高度疑似被認定為可以正確提供診斷信息，錯誤疑似或錯誤分類被認定為錯誤判斷，由此得出兩位影像醫生的主觀評估結果，見圖5。兩位觀察者基于CT圖像診斷的評估得分具有高度一致性，Kappa分析值為0.831，P<0.001。對缺血灶的判斷要好于對鈣化灶的鑒別，在43例鈣化灶中錯誤地分類或僅憑CT圖像無法給出明確的病灶分別為15例和16例，遠遠高于對缺血灶的判斷。

圖5 對測試集數據的主觀診斷結果

兩位觀察者基于雙能量CT圖像對病灶的類型都給出了準確的判斷，觀察者之間的Kappa值為0.948，P<0.001，高度一致。同時，對于病灶的診斷確信度也高于基于CT圖像的診斷結果，在94例病灶中，明確診斷（五分制得分為-2或2）的病例數比例分別為75、78，遠遠高于對照組基于CT值的診斷結果（觀察者1為63例，觀察者2為65例），兩者之間具有統計學差異。病例展示如圖6所示。

圖6 病例展示

2.5 基于病灶大小的亞組分析結果

測試集94例病灶中共有28例病灶的最大直徑小于5 mm，占比29.5%。按病灶大小進行劃分，兩組虛擬 120 kV的CT值分別為（69.4±15.6）vs.（66.2±16.4）（t=0.888，P=0.377），鈣圖/虛擬去鈣的測量值分別為[（21.87±23.99）/（44.59±18.90）]vs.[（18.16±27.21）/（45.52±19.40）]，兩組間t檢驗同樣不具有統計學差異（鈣圖t=0.625，P=0.533，虛擬去鈣t=-0.215，P=0.830）。<5 mm亞組與>5 mm亞組分別基于CT值以及鈣圖/虛擬去鈣的診斷結果如表4所示。在病灶直徑<5 mm亞組中，基于CT值診斷的敏感性、特異性分別為0.5（95%CI：0.240～0.760）和1（95%CI：0.747～1）；基于鈣圖/虛擬去鈣的診斷敏感度、特異度分別為1（95%CI：0.732～1）和0.867（95%CI：0.584～0.977）。對于病灶直徑>5 mm亞組，基于CT值診斷的敏感性、特異性分別為0.933（95%CI：0.660～0.997）和0.706（95%CI：0.560～0.821）；基于鈣圖/虛擬去鈣的診斷敏感度、特異度分別為1（95%CI：0.850～1）和0.973（95%CI：0.842～0.999）。診斷敏感度、特異度在<5 mm與>5 mm亞組中不存在統計學差異。

表4 基于病灶大小的亞組分析結果[n（%）]

3 討論

中高密度鈣化灶與缺血灶的鑒別診斷一直是困擾臨床的難題[18]，尤其對于微小病灶來說鑒別難度更大。基于此，本研究針對病灶大小的亞組進行了分析，結果顯示：基于CT值的預測結果受病灶大小影響較大，而采用了全新的基于鈣圖/虛擬去鈣的診斷方法，沒有受到病灶大小的影響。本研究建立了全新的三維病灶分析模型，更有益于反映病灶的整體情況，同時消除傳統最大截面分析方法在感興趣區域選擇過程中的主觀偏倚和測量誤差。之前的體外模體研究以及臨床研究已經證實雙能量CT掃描在區分鈣質和出血方面的可行性，雙能量掃描分別采用高低兩個kV的球管對患處進行掃描，由于物質在不同kV下CT值的變化趨勢各不相同，因此可以有效地區分出常規120 kV掃描下無法鑒別的衰減值相近的物體[19]。尤其在急診科腦卒中患者中，對于提高鈣質與出血的鑒別診斷、提升醫生的診斷準確度與診斷信心有很大的幫助，可以有效改善患者繼續監測以及短期隨訪成像的規劃安排。然而前期研究中[20]，<5 mm病灶因為無法準確獲得測量值以及圖像分辨率而被排除在研究之外，但這類微出血會引起多種臨床表現，尤其是有認知障礙、腦卒中、增加卒中后抑郁的風險。因此，早期分辨腦微出血對于明確患者治療路徑選擇有重要幫助。本研究利用的三維病灶分析彌補了以往研究無法分析微小病灶（直徑<5 mm）的不足，且所建立的診斷模型可以應用于不同大小的病灶之中，其診斷準確性沒有任何差異，可以對早期的腦微出血與鈣化灶進行鑒別診斷。當然本研究還有很多不足之處：本研究是單中心回顧性研究，并且受到門診患者數量、金標準對照以及納入排除標準的限制，本研究納入的患者數量還需要進一步擴充。

4 結論

本研究利用雙源雙能量掃描獲得鈣圖/虛擬去鈣圖像，進而對病灶物質成分進行分析，建立分類預測模型。此方法可以大幅提升出血灶與鈣化灶的診斷能力，降低誤診率，提升醫生的診斷信心與腦卒中綠色通道的工作效率。