上尿路尿路上皮癌根治術后生存情況及危險因素*

員海超 柳良仁 楊尚琪 王燕 趙正平 胡祎民

(1.北京大學深圳醫院泌尿外科，廣東 深圳 518000；2.四川大學華西醫院泌尿外科，四川 成都 610041)

上尿路尿路上皮癌(Upper urinary tract urothelial carcinoma,UTUC)占尿路移行細胞腫瘤的5%～10%，在過去30年里發病率逐漸上升[1]。雖然通過根治性腎輸尿管切除術(RNU)和膀胱袖切除能明顯改善UTUC患者預后，但是5年特定癌癥死亡率仍然保持在20%～30%,其中T2～T3期的患者5年總生存期<50%,T4期或淋巴結陽性或遠處轉移的患者5年總生存期<10%[2]。因此研究影響UTUC預后的因素，有望為UTUC患者的診療提供思路。此外，對死亡風險高、預后差的高危人群患者進行針對性的隨訪和治療，對提高上尿路尿路上皮癌整體長期生存率有益。如何篩選出高危患者是目前面臨的難題，本研究回顧性分析2011年1月～2019年1月收治的419例UTUC患者的病例資料，探討影響無病生存期(Disease-free survival,DFS)和總生存期(Overall survival,OS)的危險因素，并建立新的分層模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究共納入北京大學深圳醫院和四川大學華西醫院2011年1月～2019年1月收治的419例UTUC患者，均接受了開放或腹腔鏡輔助的腎輸尿管全長切除術。術后腫瘤分期依據2010年AJCC標準進行TNM分期。腫瘤分級依據2016年WHO標準，對手術標本進行T分期和G分級。排除標準：既往有膀胱癌病史；臨床資料不完整；失訪的患者。患者對本研究知情同意，并經北京大學深圳醫院倫理委員會審核、批準。

1.2 隨訪方法 患者從手術后即開始隨訪，術后2年以內，每3個月1次；2年以后每6～12個月隨訪1次。隨訪方法包括電話隨訪和門診隨訪。本研究把患者腫瘤復發及腫瘤特異性死亡定義為終點事件，并分析與患者無病生存期和總生存率及相關的預后因素。

1.3 統計學分析 采用EmpowerStats統計軟件處理數據。采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristiccurve,ROC)計算連續性變量的最佳分界值,然后將其進行分組成為二分類變量。采用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗對各組間生存率進行單因素分析，對有統計學意義的因素采用Cox比例風險回歸模型行多因素分析。根據多因素分析篩選出有統計學意義的獨立危險因素將患者分為低和高危組。采用Kaplan-Meier曲線繪制各組的生存曲線，log-rank檢驗比較各組間DFS和OS差異。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入患者的基本特征 患病時年齡29～86歲，平均65歲。納入患者419例平均隨訪30.7個月(1～130個月)。171例發生疾病復發或進展導致死亡，中位間歇期為14.9個月(1～100個月)；196例發生死亡，中位間歇期為19.9個月(1～97個月)。納入患者的基本特征見表 1。

表1 納入患者的基本特征Table 1 The basic characteristics of the patients

2.2 影響DFS和OS的危險因素 單因素分析結果顯示：腎圖評分腎功能受損、NLR>2.589、腫瘤多灶性、腫瘤最大直徑>3 cm、LVI陽性、WHO分級(低級別/高級別)、病理分期(Tis+Ta+T1/T2～T4)和DFS、OS密切相關(圖1,圖2)。多因素分析結果顯示：NLR>2.589、腫瘤最大直徑>3cm、LVI陽性、WHO分級(低級別/高級別)、病理分期(Tis+Ta+T1/T2～T4是DFS和OS的獨立預后影響因素。見表2。

圖1 UTUC患者術后DFS單因素分析結果Figure 1 Univariate analysis of postoperative DFS in the patients with UTUC

圖2 UTUC患者術后OS單因素分析結果Figure 2 Univariate analysis of postoperative OS in patients with UTUC

表2 尿路尿路上皮癌患者術后DFS和OS的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of postoperative DFS and OS in the patients with UTUC

2.3 危險分層模型 根據多因素分析結果，按照獨立危險因素的數量，將419例分為無病生存期：低危組(0或1個獨立危險因素)57例，高危組(2～5個獨立危險因素)251例；總生存率：低危組(0或1個獨立危險因素)57例，高危組(2～5個獨立危險因素)251例。各組間Kaplan-Meier曲線如圖所示：無病生存期(DFS)：低危組1、3、5年DFS分別為93.2%、87.0%、85.1%；高危組分別為64.3%、42.5%、40.6%，兩組間差異有統計學意義(P<0.0001)(圖3)。總生存期低危組1、3、5年DFS分別為94.6%、90.2%、84.0%；高危組分別為69.2%、41.0%、32.9%，兩組間差異有統計學意義(P<0.0001)，見圖4。

圖3 低危組和高危組間無病生存期(DFS)具有顯著的統計學差異Figure 3 The statistically significant difference in disease-free survival(DFS)between the low-risk and high-risk groups

圖4 低危組和高危組間總生存率(0S)具有顯著的統計學差異Figure 4 The statistically significant difference in overall survival(OS)between the low-risk and high-risk groups

3 討論

危險分層模型利用UTUC手術切除前后各種檢查基線如性別、尿脫落細胞陽性、術中腫瘤大小、組織病理學類型及多灶性來評估預后[3-8]。由于UTUC發病率較低且預后不良,使得很難確定一個有效的預測模型來預測患者的預后。既往有關于UTUC患者的預后因素的研究，并建立了危險分層模型,但大部分聚焦在CSS、IRFS和dMF上，且大多數是基于西方患者[9-12]，存在種族和地域之間的差異,只有少部分亞洲預測模型被開發來預測UTUC患者的預后[13-16]。因此，本研究探討了UTUC術后DFS和OS各自的危險因素，并進一步根據各種獨立影響因素建立新的危險分層模型。本研究結果顯示NLR>2.589,腫瘤大小>3 cm,病理分級為高級別、臨床分期為T2～T4期均是影響上尿路上皮細胞癌患者預后的獨立危險因素。

本研究包括了RNU后的病理參數，如T期、N期、腫瘤分級、LVI等用于預測RNU后的生存預后，均被證明是UTUC患者腫瘤復發的獨立預后因素。此外我們在術前確定了腫瘤大小和NLR是影響預后的重要因素，并與RNU標本的病理參數結合使用。一些研究也報導了腫瘤大小、LVI、NLR與UTUC患者的不良預后顯著相關[17-22]。腫瘤直徑是臨床分期中重要的參考依據之一，腫瘤直徑≥3 cm的腫瘤發生時間較長、生長迅速，臨床分期較晚，是上段輸尿管尿路上皮細胞癌患者預后不佳的獨立危險因素。在本研究中，只有腫瘤的大小是DFS和OS的獨立的預后因素，而腫瘤多灶既不是DFS也不是OS的預后因素。不過有報道上尿路上皮腫瘤伴多灶腫瘤患者的預后更差[7,22]。

作為被廣為認知的預后因素，在本研究中LVI既是DFS也是OS的負性預測因素。研究表明LVI是腫瘤細胞淋巴結轉移的前提，通過微循環進入血液中，并最終形成微轉移灶[19]。因此，病理中LVI陽性提示著腫瘤轉移的風險將明顯增加。當然,淋巴結是否受侵犯被也是一個很重要的預后因素，但目前關于淋巴結清掃的范圍及數量尚未形成共識，使其在臨床預測的應用中受到限制。因此LVI可能較好地替代淋巴結受侵犯在預測UTUC預后中的作用。

本研究結果顯示，病理分級為高級別是影響上尿路上皮細胞癌患者預后的獨立危險因素。這可能是因為病理分級較高的腫瘤患者，對周邊組織浸潤,導致解剖結構不清晰，增加了手術難度,手術效果也較差，且術后復發、轉移的風險高于病理分級較低的患者，因此上尿路上皮細胞癌患者應早診斷、早治療。臨床分期與患者的預后密切相關，臨床分期較晚的患者術后復發、轉移風險較大，本研究結果顯示，臨床分期為T2～T4期是影響上尿路上皮細胞癌患者預后的獨立危險因素。

不同的尿路上皮腫瘤患者預后差異很大，個體化很明顯，但是大部分患者都需要定期隨訪、定期復查，但是定期膀胱鏡等有創檢查給患者帶來損害，此外也增加了患者的經濟和心理負擔和醫療負擔[23]。因此為了針對不同的患者人群制訂更為合理化的術后隨訪和治療方案，我們為尿路上皮腫瘤患者的DFS和OS各開發了一個風險分層模型，包括評估這5個參數。本研究結果顯示，腫瘤直徑、NLR>2.589、LVI、病理高級別、T2～T4期作為預后標志物的作用，將有助于提高RNU治療的UTUC患者預后評估的準確性。

4 結論

腫瘤直徑、NLR>2.589、LVI、病理高級別、T2～T4期是UTUC術后DFS和OS的獨立危險因素。通過各危險因素建立的危險分層模型，可能有助于篩選UTUC術后預后差，死亡風險高的高危患者，進而提供更有針對性的隨訪及治療方案。