血清降鈣素原和C反應(yīng)蛋白與多發(fā)性骨髓瘤患者化療后粒細胞缺乏伴感染的關(guān)聯(lián)性*

史麗君 鄧明洪 馬中銳 余霞 姜薇

(成都市第五人民醫(yī)院 1.血液科，2.老年科，3.心身醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610000)

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是一種以多克隆漿細胞在骨髓中無限增殖擴散為特點的惡性血液系統(tǒng)疾病，典型表現(xiàn)為骨髓中單克隆漿細胞浸潤、血清和/或尿液中存在大量單克隆免疫球蛋白和/或輕鏈。近年來MM發(fā)病率逐漸增高，已成為全球第二高發(fā)血液腫瘤[1-2]。多數(shù)MM患者免疫功能受到嚴(yán)重影響和損害，腫瘤自身也會影響機體的免疫防御功能，同時MM的治療以聯(lián)合化療為主，化療也會對其免疫功能造成干擾[3]。中性粒細胞缺乏是化療中最為常見的不良反應(yīng)，50%～80%的此類患者合并感染，而嚴(yán)重感染已經(jīng)成為患者死亡的主要原因之一[4]。因此，在MM患者化療進程中不僅需要監(jiān)測其骨髓抑制情況，還需要尋求可靠指標(biāo)以預(yù)測患者發(fā)生感染的風(fēng)險，為制定治療計劃提供參考。C反應(yīng)蛋白(CRP)對于全身炎癥反應(yīng)和感染具有重要的評估價值，在機體受到感染時其水平可明顯升高[5]，但CRP單獨預(yù)測感染發(fā)現(xiàn)仍具有一定局限性。而血清降鈣素原(PCT)作為降鈣素前肽，正常情況下PCT極限水平極低，當(dāng)機體發(fā)生炎癥反應(yīng)或感染時其水平可增加至成百上千倍[6]，具有較高靈敏性。基于此，本研究回顧性分析120例MM患者臨床資料，以探究血清PCT和CRP水平與MM患者化療后粒細胞缺乏伴感染的關(guān)聯(lián)性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年3月～2020年4月我院收治的120例多發(fā)性骨髓瘤患者臨床資料。根據(jù)是否合并感染分為感染組(n=64)和未感染組(n=56)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。②年齡>18歲。③同意 接受化療治療者。④化療后中性粒細胞缺乏(中性粒細胞計數(shù)低于0.5×109/L)。⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心腦肝腎等臟器功能障礙者。②合并其他血液系統(tǒng)疾病者。③入院前已發(fā)生感染者。④接受其他抗癌治療者。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核、同意。

1.2 方法

1.2.1 化療方法 所有患者均接受硼替佐米+地塞米松化療，硼替佐米1.3 mg/(m2·d)靜脈注射(第1、4、8、11天)；地塞米松20 mg/d靜脈注射(第1、2、4、5、8、9、11、12天)。所有患者均分別接受1～6個療程治療，然后以沙利度胺100 mg/d,口服，維持治療。

1.2.2 檢測方法 于化療前、后粒細胞缺乏期感染第1 天時(未感染組于同期統(tǒng)一)采集外周靜脈血標(biāo)本，3000 r/min離心10 min,收集上清液保存待測。免疫比濁法測定CRP水平，電化學(xué)發(fā)光法測定PCT水平(試劑盒由北京百奧萊博科技有限公司提供)。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組化療前、化療后粒細胞缺乏期實驗室指標(biāo)水平(PCT、CRP)，分析各實驗室指標(biāo)單獨及聯(lián)合診斷粒細胞缺乏期感染的效能，分析影響感染發(fā)生的因素。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 感染組：男37例，女27例；年齡47～70歲，平均年齡(58.29±6.90)歲；疾病分期：1A 5例、2A 12例、3A 29例、3B 18例。未感染組：男32例、女24例；年齡45～70歲、平均年齡(58.83±6.23)歲；疾病分期：1A 3例、2A 9例、3A 30例、3B 14例。兩組性別、年齡、疾病分期等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組化療前后實驗室相關(guān)指標(biāo)比較 化療前，感染組和未感染組PCT、CRP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；化療后，粒細胞缺乏期感染組PCT、CRP水平均高于未感染組 (P<0.05)。見表1。

表1 兩組化療前后實驗室指標(biāo)水平比較Table 1 Comparison of laboratory indicators levels between the two groups before and after chemotherapy

2.3 實驗室指標(biāo)診斷粒細胞缺乏期感染的ROC曲線 以患者臨床癥狀體征、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、病原菌分離等臨床資料聯(lián)合診斷分析作為感染金標(biāo)準(zhǔn)，繪制ROC曲線顯示：PCT、CRP和聯(lián)合方案均是診斷粒細胞缺乏期感染的有效指標(biāo) (P<0.05)，聯(lián)合診斷ROC曲線下面積(AUC)最大。見表2、圖1。

表2 實驗室指標(biāo)診斷粒細胞缺乏期感染的ROC曲線Table 2 ROC curves of laboratory indicators for diagnosis of infection during agranulocytosis period

圖1 實驗室指標(biāo)單獨及聯(lián)合診斷粒缺期感染的ROC曲線Figure 1 ROC curves of laboratory indicators alone and in combination om the diagnosis of infection during agranulocytosis period

2.4 感染組與未感染組相關(guān)因素比較 與未感染組比較，感染組住院時間更長 (P<0.05)，白細胞最低計數(shù)<0.8×109者占比更高 (P<0.05)，中性粒細胞最低值更低和血小板最低值更高 (P<0.05)。見表3。

表3 感染組與未感染組相關(guān)因素比較Table 3 Comparison of related factors between infected patients and uninfected patients

3 討論

李榮等[8]學(xué)者的研究顯示，MM患者院內(nèi)感染發(fā)生率為35.1%，感染率相對高，影響患者預(yù)后情況。有文獻指出，MM患者粒缺期感染缺乏特征性的臨床表現(xiàn)，主要以發(fā)熱為主，但化療期間導(dǎo)致患者發(fā)熱的因素復(fù)雜，易漏診誤診[9]。血清學(xué)指標(biāo)檢測方便快捷，已有部分研究顯示，血清學(xué)指標(biāo)在預(yù)測和輔助感染診斷方面效果良好[10]。鄭偉榮等[11]的研究表明，PCT、CRP診斷兒童化療繼發(fā)粒缺并感染均效能良好，AUC分別為0.96和0.97。徐璐等[12]的研究則表明，PCT診斷急性白血病化療后感染的AUC為0.801。周陽春等[13]也得出相近結(jié)論，并表明PCT聯(lián)合CRP診斷化療后粒缺期合并感染的AUC更高，更有利于提高診斷價值。一方面，各研究納入研究對象不同，且研究結(jié)論也存在一定差異；另一方面，需更多研究為確定血清學(xué)指標(biāo)診斷臨界值提供參考，故本研究就此展開分析。

本研究中主要化療方案是硼替佐米+地塞米松+沙利度胺，有研究顯示硼替佐米方案能顯著改善新診斷MM患者生存期，但其會導(dǎo)致粒細胞減少癥風(fēng)險提高[14]。而化療后粒細胞減少主要與化療藥物導(dǎo)致的骨髓移植有關(guān)，臨床研究顯示，化療后中性粒細胞、淋巴細胞持續(xù)降低可導(dǎo)致不可避免的嚴(yán)重感染[15]。因此，對使用硼替佐米方案進行維持治療的MM患者人群，判斷其粒缺期感染風(fēng)險尤為重要。本研究于化療前、化療后粒缺期對患者實驗室指標(biāo)水平進行比較，結(jié)果顯示，化療前感染者和未感染者PCT、CRP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組基線水平相近。而在化療后粒缺期，感染者PCT、CRP水平迅速上升，且顯著高于未感染者，這說明PCT、CRP診斷MM患者化療后粒缺期感染具有可行性。繪制ROC曲線后也發(fā)現(xiàn)，PCT、CRP均是診斷粒細胞缺乏期感染的有效指標(biāo)，且兩指標(biāo)均效能良好，其中PCT的AUC稍高于CRP。CRP是組織損傷的一種急性時相反應(yīng)蛋白，當(dāng)機體發(fā)生炎癥反應(yīng)時，其表達水平可急劇升高[16]，是診斷感染的常規(guī)指標(biāo)。但CRP用于感染診斷也有一定局限性，CRP在組織損傷、惡性腫瘤或其他創(chuàng)傷性疾病時，血清CRP濃度均會升高，甚至某些應(yīng)激反應(yīng)時血清CRP也會上升[17]。因此在MM患者診斷中，單獨應(yīng)用CRP進行檢測會出現(xiàn)部分假陽性結(jié)果。而PCT是降鈣素的前體，在細菌毒素和促炎細胞因子共同作用下，4 h內(nèi)分泌，8 h達高峰，侵襲性細胞感染后PCT水平可增加近1000倍，PCT在體內(nèi)還具有穩(wěn)定性強，半衰期長等特點[18]。PCT聯(lián)合CRP診斷MM患者粒缺期感染的AUC較各指標(biāo)單獨檢測有所上升，其特異性可達100.00%，有利于降低感染誤診風(fēng)險，與趙芳等[9]研究結(jié)果一致。

有研究顯示，腫瘤患者粒缺期感染與年齡、粒細胞下降程度、化療周期等因素相關(guān)[19]。而本研究數(shù)據(jù)顯示，感染者具有更長的住院時間和更低的白細胞計數(shù)、中性粒細胞和血小板。化療可能造成MM患者骨髓抑制，表現(xiàn)為血小板、白細胞等均減少[20]。因此血小板最低值與機體骨髓抑制程度相關(guān)，而中性粒細胞減少會造成患者免疫功能降低，促使繼發(fā)感染風(fēng)險上升。本研究中，患者接受的化療方案以PCT、CRP既與粒缺期感染發(fā)生相關(guān)，也在一定程度上與感染嚴(yán)重程度相關(guān)，MM患者感染越嚴(yán)重，血清PCT、CRP水平越高[21]。本研究中，PCT和CRP診斷感染的截斷點均超出其正常參考值范圍，故應(yīng)用PCT聯(lián)合CRP預(yù)測感染風(fēng)險具有一定實際應(yīng)用價值。國外文獻顯示，PCT診斷感染的截斷點為2.0μg/L[22]，略高于本研究。比較兩研究發(fā)現(xiàn)，后者為一項小樣本量研究，病例數(shù)僅15例，陰性病例數(shù)偏少可能造成結(jié)果偏倚。高星兒等[23]學(xué)者的研究指出，革蘭氏陽性菌感染和革蘭氏陰性菌感染后血清PCT水平不同，PCT預(yù)測革蘭陰性菌感染效率更高。

4 結(jié)論

血清PCT和CRP均是診斷MM患者化療后粒缺伴感染的有效指標(biāo)，且是影響感染發(fā)生的獨立危險因素，兩指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用有利于提高粒缺期伴感染的診斷效能。