急性髓細胞白血病精準治療時代的醫患共同決策*

吳俁 張昕

(四川大學華西醫院血液內科，四川 成都 610041)

急性髓細胞白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是髓系造血干組細胞惡性疾病，多數患者病情危重，預后差。近年來AML的治療手段發展迅速，但不同患者的細胞遺傳學、分子生物學和臨床表現異質性強，需實施個體化治療。為達到這一目標，在AML精準治療背景下，對患者的治療必須醫患共同決策。本文就AML治療進展，在精準治療時代背景下醫患如何共同決策進行解析與評述，以供臨床借鑒。

1 AML治療進展

目前復發、耐藥及移植相關死亡仍然是AML治療面臨的主要問題。因此,迫切需要尋找新的治療以改善AML患者的預后。從傳統“3+7”標準誘導方案開始，到現在AML的治療已經發生了很大變化，包括靶向治療、免疫治療、造血干細胞移植等多種治療手段。AML指南隨著高質量臨床研究的涌現而更新加快，且主張對AML采用分層治療的精準治療模式[1]?；煛邢蛑委?、免疫治療、造血干細胞移植各有利弊，需將其有機地整合在一起，以達到滿意的療效。

1.1 傳統化療 20世紀70年代發現了阿糖胞苷和蒽環類藥物治療AML的活性，后續一系列臨床前及臨床研究，評估了阿糖胞苷與蒽環類藥物在不同劑量和用藥時間的聯合使用，這些研究確定了“3+7”方案作為AML標準治療方案[2]?！?+7”指的是使用3天的蒽環類藥物聯合輸注7天阿糖胞苷。而大劑量阿糖胞苷成為AML鞏固治療的標準方案[1,3]。對于AML患者來說，最佳的一線治療是不斷發展的，傳統化療方案在個體化治療方面欠缺。同時，為了更好地改善患者完全緩解率(CR)、總體生存時間(OS)、無進展生存時間(PFS)、無復發生存率(RFS)等，很多隨機對照試驗研究在“3+7”基礎上進行了更多嘗試，如探索蒽環類藥物的選擇和最佳用量；應用大劑量阿糖胞苷替代標準劑量阿糖胞苷，前者提高了試驗組患者的CR、OS、RFS等指標[4]；劑型的優化，如Cpx-351是一種按5∶1固定藥物比例混合阿糖胞苷和柔紅霉素的納米級脂質體[5]，在進行了Cpx-351與“3+7”的隨機對照試驗后證明前者抗腫瘤作用優于傳統給藥方式[6-7]，FDA批準Cpx-351作為繼發性急性髓細胞白血病的一線治療[8]；在阿糖胞苷、蒽環類藥物的基礎上聯合腺苷核苷類似物(氟達拉濱、氯法拉濱、克拉曲濱)的FLAG-IDA /FAI、CIA、CLIA方案[9]；對于需低強度化療的患者，常采用去甲基化藥物地西他濱或地西他濱聯合小劑量化療[10-11]；口服阿扎胞苷(CC-486)維持治療[12]等。

1.2 靶向治療 傳統化療方案不能很好地針對細胞遺傳學和分子生物學水平所揭示的AML異質性。近10年對AML的研究主要集中在尋找與預后相關、可靶向的分子學異常，以進行分子水平分類。通過靶向患者分子學異常，以達到更好的療效，目前所知的這些靶向藥物有的已經運用于臨床，有的正處于臨床前研究階段。①對于FLT3突變的AML患者(FLT3-ITD 或/和 FLT3-TKD突變)，FLT3抑制劑的臨床試驗不斷開展。包括標準化療是否聯合FLT3突變的臨床療效對比，結果顯示聯合FLT3抑制劑提高了患者的CR及生存率[13]；評估強化化療聯合新一代FLT3抑制劑的臨床療效；歐洲及美國的臨床試驗對比新老FLT3抑制劑的治療療效(3+7+吉瑞替尼gilteritinib vs 3+7+米哚妥林Midostaurin)(HOVON 156ML,NCT04027309,NCT03836209)；“3 + 7”+奎扎替尼quizartinib的三期臨床試驗正在進行(NCT02668653)；加入索拉非尼作為FLT3突變患者allo-HSCT后的維持治療，在無復發生存期獲益[11,15]。②伴IDH1/2突變的AML患者，英國1項一期、多中心的臨床試驗表明“3+7”方案基礎上聯合艾伏尼布(Ivosidenib,選擇性IDH1抑制劑)或恩西地平(Enasidenib,選擇性IDH2抑制劑)的強化化療提高患者的總體反應率(OS)和預估一年生存率[16]。③TP53突變的AML與老年、治療相關疾病、復雜細胞遺傳學和極差的預后相關[17-21]，新型試劑Eprenetapopt(APR-246)可誘導P53突變的腫瘤細胞凋亡[22]。在法國和美國的研究中，阿扎胞苷聯合APR-246可提高TP53突變AML患者的完全緩解率[23-24]。④維奈托克venetoclax為Bcl-2抑制劑，其聯合FLAG/IDA方案OS為93%，達到CR患者中微小殘留病 (minimal residual disease,MRD)陰性率提高[25-26]；對于老年患者，或不能耐受強化化療的年輕患者，維奈托克也參與低強度的治療方案并使患者獲益，如維奈托克+地西他濱[27-28]，維奈托克+小劑量阿糖胞苷[29-32]、阿扎胞苷+維奈托克[33]。⑤Hedgehog(Hh)信號通路在AML的發病、持續和發展中起著關鍵作用[34]，格拉吉布(glasdegib)是靶向Hh信號通路組成成分SMO的抑制劑。一項2期臨床試驗將其與小劑量阿糖胞苷化療藥聯用，較單獨使用阿糖胞苷明顯延長了生存率[35]，這使得FDA批準了格拉吉布用于治療初診老年AML或不能耐受強化化療的AML患者[36]。

1.3 免疫治療 細胞免疫治療是腫瘤治療中占據重要地位的一種治療方法，免疫治療也是AML領域的研究熱點，推動AML免疫治療是突破傳統化療瓶頸的關鍵。

1.3.1 CART 嵌合抗原受體(CAR)可特異性識別腫瘤相關抗原并結合該抗原，將CAR用于T淋巴細胞，即為CAR-T(chimeric antigen receptor T cell)，可促進T細胞特異性靶向殺傷腫瘤細胞[37-38]。目前CAR-T應用于急性B淋巴細胞白血病(B-ALL)、彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)等療效顯著[39-40]，與B-ALL、DLBCL不同，由于AML很多潛在靶標都在正常造血干細胞中，因此CAR-T在AML中的應用受限。目前相關研究主要針對CD33、CD123、NKG2D等[41-42]。臨床前研究目前篩選的靶標包括CD19[43]、C型凝集素樣分子1(CLL-1)[44-46]、葉酸受體β(FRβ)[47-48]、CD44v6[49]、白細胞免疫球蛋白樣受體-B4(LILRB4)[50]、Lewis Y (LeY)[51]。從目前試驗數據來看，AML中的CAR-T應用仍需要不斷驗證，以盡可能找尋只存在于AML細胞上的靶標，減少造血毒性。

1.3.2 抗體-偶聯藥物(antibody-drug conjugates,ADCS)經典的吉妥珠單抗(gemtuzumab ozogamicin,GO)為CD33抗體與卡奇霉素結合的ADC,GO與CD33抗原結合后釋放卡奇霉素誘導白血病細胞DNA鏈斷裂，從而促進細胞死亡。2017年FDA重新批準GO在CD33抗原陽性AML的應用，其在核心結合因子急性髓系白血病(CBF-AML)、急性早幼粒細胞白血病(APL)治療中起重要作用[52]。GO相較單獨應用抗體或單獨應用抗癌藥物展現出明顯的優勢[53]。一項meta分析得出結論，在CBF-AML誘導鞏固化療中加入GO可將生存率從50%提高至75%[54]。

1.3.3 單克隆抗體類 ①CD47單抗：是巨噬細胞表面的檢查點，其提供的信號(“don't eat me”)使腫瘤細胞得以免疫逃逸，AML患者CD47上調是獨立不良預后因素[55-56]。Hu5F9-G4(Magrolimab)是一種結合CD47的人源化的單克隆抗體，Hu5F9-G4聯合阿扎胞苷臨床前試驗表明其可提高TP53突變AML患者的OS和CR[57]。②PD-1單抗：對于免疫檢查點抑制劑PD-1單克隆抗體，主要批準應用于淋巴瘤患者，其在AML的研究數據較少，在目前的臨床試驗中，PD-1單抗并沒有使患者獲得更好的完全緩解率且出現3-4級不良反應的比例并不低(其中主要是免疫相關不良事件)[58-60]。故PD-1在AML治療中的療效有待進一步研究驗證，如何將免疫相關的風險降至最低也值得深入探討。

1.3.4 雙特異性T細胞單鏈抗體(BiTE) BiTE為具有高效抗腫瘤效應的雙特異性抗體，形成T細胞、BiTE及腫瘤細胞的連接體,從而刺激T細胞殺傷腫瘤細胞[61]，因此更優化了免疫療法對腫瘤的特異靶向性[62]。目前抗CD33/CD3 BiTE AMG330研究較成熟，其余抗CD33/CD3 BiTE,如AMV564、AMG673也在臨床試驗中。新BiTE抗PR1/HLA-A2/CD3(8F4)由美國研究團隊設計問世[63]，也將為AML免疫治療添上重要的一筆。

1.3.5 過繼免疫治療 目前過繼免疫治療越發受到關注[64]，其中非抗原特異性過繼免疫療法包括NK細胞、γδT細胞和雙陰性T細胞(DNTs)細胞。AML患者行allo-HSCT后，輸注活化NK細胞介導了明顯的移植物抗白血病效應，而且臨床研究表明，免疫球蛋白樣受體(killer-cell immunoglobulin-like receptors,HLA-KIR)錯配的同種異體NK細胞不會引起GVHD[64]。研究提示，NK細胞輸注治療復發難治AML患者,對CR、MRD轉陰等指標表現出較好療效，且有較好的安全性[65]。目前NK細胞最佳輸注劑量和時機仍有待探索。體外試驗中γδT細胞對AML細胞具有強力的細胞毒活性[66]，且γδT細胞對于移植后免疫重建有重要意義，多個臨床試驗中接受了γδT細胞治療的AML患者獲得持續CR的數據樂觀，γδT細胞同樣不會導致GVHD。DNT細胞為T細胞表面只表達CD3而不表達CD4和CD8,體外實驗發現雙陰性T細胞(DNTs)可以發揮免疫調節作用和抗白血病作用，臨床前試驗發現其對AML細胞產生強大的細胞毒性，DNT細胞用于治療異基因造血干細胞移植后復發的AML療效提升[67]，為了證明DNTs的安全性和有效性需開展更多臨床試驗。

1.4 異基因造血干細胞移植 傳統化療可使大部分患者獲得完全緩解(CR),但截至目前,僅有異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)是可能治愈AML的唯一方式。造血干細胞移植不應被視為一次獨立的程序，而應被視為化療靶向治療總體策略的一部分。在第一次達到CR后，評估患者年齡、合并癥、治療前細胞遺傳學和分子生物學特點、微小殘留狀態、供體骨髓可得性，進行異基因造血干細胞移植是公認的治療方案[68]。移植后的維持治療可減少復發率，包括FLT3抑制劑、IDH抑制劑、維奈托克、阿扎胞苷、地西他濱等。但是，隨著FDA批準維奈托克、FLT3 抑制劑和IDH抑制劑在AML的應用，第一次完全緩解后是否進行造血干細胞移植依然需要商榷。

1.5 支持治療 不論處于AML治療的任何階段，支持治療都有助于減少患者并發癥和死亡率。對于患者而言，需保持個人衛生清潔、佩戴口罩、衛生飲食；對于醫方而言，需為患者盡量提供清潔通風的治療環境，預防性應用抗細菌、真菌藥物，對癥予以集落刺激因子、成分輸血等幫助患者度過骨髓抑制時期。必要的支持治療能保證治療完整順利進行。

2 精準治療時代背景下醫患共同決策(Shared decision making,SDM)

隨著AML眾多治療方案的興起，一個患者可能不只有一種治療方案，如何選擇最適合患者的個體化方案是臨床醫生需要思考的問題。根據患者治療意愿與期望、權衡利弊，幫助患者選擇最終的治療方案，無疑可以提高患者及家屬依從性及對治療的滿意度，因此期間醫患溝通格外重要。基于SDM建立個體化的溝通流程與模型(圖1)，使得醫患雙方共同參與到臨床診療過程中。SDM是由英國Strull WM等[69]提出的以患者為中心的診療模式，即患者參與診療全過程，醫生與患方充分進行信息交換與溝通，使得診療方案與患者偏好及需求真正結合起來，患者能夠充分發揮知情權及自主選擇權，從而提高患者的依從性、滿意度及治療療效。我們將SDM模式醫患溝通分成三個階段談話，每次溝通目的不同，以期實現有效溝通來達到目標。

圖1 AML臨床醫患共同決策談話模型Figure 1 AML clinical doctor-patient joint decision-making conversation model

2.1 第一階段：初始談話 該階段為與患者接觸的初始階段，可能是在診間與患方的第一次當面溝通。根據患者的血常規、初步骨髓穿刺結果，確診患者為AML,在患者及家屬對AML發生發展、治療、預后等完全不了解的情形下進行的交流。此階段的目標主要是讓患方理解其所患疾病、治療方案，了解患者的治療預期、社會支持系統。

目標1：解釋疾病，讓患者了解目前存在不同的治療方案。患方在此階段對疾病的了解程度較淺，大多數公眾都“談白血病色變”。在該目標指導下，溝通過程中需要向患方解釋什么是AML、疾病的發生發展、預后、治療療效如何評估、可能發生的并發癥，告知患者期間可能會因為危險分層還需要進一步完善MICM相關檢查，及現階段可選擇的治療方案。

目標2:讓患者了解治療全程需要他/她及家屬的參與和配合，了解治療中的困難和常見相關并發癥。因此，主治醫師需要告訴患方，醫患雙方要共同參與來選擇治療方案，他們在其中扮演了很重要甚至是主要的角色。并且告知治療中可能會出現的困難，包括患者不能耐受治療強度、治療反應不理想、有可能會更換治療方案等，以及隨著治療的進行可能會出現的惡心、嘔吐、發熱、水腫等癥狀。

目標3:了解患者的偏好、顧慮及患者治療期望。患者的治療偏好和顧慮對患者治療方案的選擇有很大影響，因此交流過程中，臨床醫師需要全面了解患者關于治療的想法，包括患者被確診AML后最擔心的方面、對治療期望如何、是否能接受長期住院、是否更愿意在離家近的醫院治療；告知患者治療周期較長、治療費用可能較高，了解患者家庭經濟情況、有無醫保、家屬是否能夠全程陪護等社會支持系統。

2.2 第二階段：選擇性談話 此階段醫患溝通建立在患者及家屬對AML及治療方案有一定了解的基礎上，且更多的檢查結果已經回示，患者的MICM分型和危險分層已確定，需要更詳細地向患方描述每一種可選擇的治療方案，解釋利弊，確認患方是否真正理解。

目標1:向患者解釋其AML的MICM分型及危險分層?；颊呒毎z傳學、分子生物學等檢查結果回示后，向患者說明有無高危、預后不良的基因突變和染色體核型，以及在此MICM分型及危險分層下總體預后如何。

目標2：詳細描述每一種治療方案，包括獲益和可能發生的風險，并指出方案間不同之處。向患方說明鑒于疾病的分型，目前有“X”種治療方案可選擇，包括化療(選用何種化療方案及藥物劑量選擇)、是否在傳統化療基礎上加用靶向藥(對于有特定分子生物學和細胞遺傳學改變的患者)、是否參加臨床試驗(對于符合相關臨床試驗納入標準的患者)等。向患者詳細描述每一種治療方案的獲益和風險，以及預防和應對相關并發癥的措施；若患者為老年患者或合并其他基礎疾病，告知哪些方案患者可能耐受性差；告知不同的選擇會對患者家庭產生不同的影響，各種方案所需的大致費用；并說明每種治療手段并非對每個患者都有效，產生的副作用及并發癥也因人而異。

目標3:根據患者所表達的偏好和顧慮，引導他們考慮如何選擇?；诨颊叩钠?、顧慮、治療愿望，帶領患者對比目前的治療方案中哪一種更貼合患者的要求。

目標4:確認患者是否已經理解。由于臨床醫生向患方輸出的內容較多且專業性高，需要明確患者是否理解了雙方所討論的內容，若患者仍有疑惑需進一步解釋。

目標5:提供書面溝通信息。由于醫患雙方討論的內容較多，為了方便患者和家屬回顧這次談話，以及更好地作出決定，可以將所討論內容進行書面總結。

2.3 第三階段：決策性談話 這是決定治療方案的最終階段，引導患方共同作出決定。

目標1:指導患者確定治療計劃?，F階段主治醫師對患者最看中的方面有了更好的理解，可以指導患者作出選擇。比如，如果患者擔心長期住院或家屬不能長期在病房陪護等，可引導患者考慮使用口服化療方案。

目標2:患者作出決定或推遲決定。在深入醫患溝通后，患方若能確定治療方案，則盡快按計劃開啟治療。若患者已完全了解談話內容，但需要再行考慮，則推遲決定，暫予以對癥治療；若患者對討論內容仍存疑惑，則回到任一患者未理解的階段，再行討論。

通過以上三個階段的醫患溝通，制定精準治療且符合患者偏好的治療計劃，患者的需求和治療期望應成為所有決策的基礎，從而實現醫患共同決策。將SDM模式應用到患者確診-誘導治療-鞏固治療-造血干細胞移植-維持治療全程每個治療節點的選擇中，以及在每一次新的有意義的檢查結果回示后幫助決定下一步治療方案。目前的數據表明，當SDM被使用時，患者更了解所患疾病并且對他們參與的治療決定滿意度更高。

3 小結

如今AML的治療進展勢不可擋，在阿糖胞苷聯合蒽環類藥物的“3+7”傳統化療方案基礎上，此前對AML所概述的很多預測性藥物現在都成為了治療現實：如GO、FLT3抑制劑(米哚妥林、吉瑞替尼)、IDH抑制劑(艾伏尼布、恩西地平)、維奈托克、CPX-351、格拉吉布、口服地西他濱和口服阿扎胞苷。相信其余藥物也會很快應用到臨床(如 奎扎替尼、APR-246、Hu5F9-G4)，除此之外還有造血干細胞移植和免疫治療也取得較大成功。隨著這些治療手段的問世和大量臨床試驗所呈現的積極數據，使得AML患者治療方案持續不斷更新。因此，現階段比以往任何時候都更需要將SDM納入臨床醫生對AML患者的日常診療中，在不同溝通階段設立不同的目標，讓患者逐步了解疾病、針對性地規劃治療目標、參與治療決策。其實SDM的應用當然不局限于AML,我們提倡臨床醫生在與患者進行診療計劃的溝通時都可以將SDM運用其中，這不僅是治療患者疾病，更是一種尊重患者治療愿望的人文文化，可以幫助提高患者治療滿意度和優化醫患關系。