乳腺磁共振BI-RADS 4類非腫塊樣病變惡性風險預測的列線圖模型研究

李建玉，鄭慧，王珊，徐麗瑩，廖美焱

乳腺癌是女性最常見且死亡率最高的惡性腫瘤[1]，乳腺磁共振成像是乳腺疾病診斷的重要工具[2]。據美國放射學會(American College of Radiology，ACR)提出的乳腺影像報告與數據系統(breast imaging reporting and data system，BI-RADS)，乳腺MRI BI-RADS 4類病變不具有惡性腫瘤的典型影像學特征，惡性可能性為2%～95%。其中非腫塊樣病變(非腫塊樣強化)為不具備三維特征，無明顯占位效應，不同于周圍正常乳房實質強化，常伴有脂肪或正常組織[3]。非腫塊樣病變可能為浸潤性乳腺癌和原位癌共同存在的表現[4]。因非腫塊樣病變的邊界定義不清，對于以非腫塊樣病變形式存在的乳腺癌，保乳手術存在病變不能完整切除的風險。高危人群中MRI被多個國家和國際準則推薦為重要的補充篩查手段，同時發現MRI篩查幾乎可在所有評估人群中早期發現癌癥。在經驗豐富的團隊的手中，MRI可改善手術方法，減少再次切除的次數，同時避免不必要的乳房切除術。本研究擬基于乳腺MRI的影像學特征，建立BI-RADS 4類非腫塊樣病變惡性風險的列線圖模型，為臨床處理決策提供參考。

材料與方法

1.研究對象

回顧性分析本院2017年1月-2019年12月乳腺MRI診斷為BI-RADS 4類非腫塊樣病變女性患者的影像及臨床病理資料。納入標準：①乳腺術前1周內MRI診斷為BI-RADS 4類非腫塊樣病變；②所有病變均經手術或組織學活檢病理證實；③ MRI影像及臨床資料完整。本研究獲得了本單位倫理委員會的批準。

2.成像方法及影像分析

使用Siemens Prisma 3.0T磁共振掃描儀、乳腺專用4通道線圈進行掃描，俯臥位檢查。常規掃描序列包括：軸面T2WI，TR 1480 ms，TE 100 ms，層厚3 mm，FOV 360 mm×360 mm；軸面抑脂T2WI，TR 4000 ms,TE 55 ms，層厚3 mm，FOV 360 mm×360 mm；軸面T1WI，TR 4.0 ms，TE 1.3 ms，層厚3.0 mm，FOV 360 mm×360 mm；擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)，TR 5800 ms，TE 100 ms，層厚3.0 mm，FOV 360 mm×360 mm；動態增強T1WI脂肪抑制1+7期Dynamic VIEWS序列，TR 4.0 ms，TE 1.3 ms，層厚1.2 mm，FOV 360 mm×360 mm，激勵次數1，翻轉角度13°；最后掃描矢狀面T1WI延遲強化序列，TR 8.4 ms，TE 4.1 ms，層厚3.0 mm，FOV 200 mm×180 mm。增強掃描同時進行數字減影形成最大密度投影(maximum intensity projection，MIP)圖像。所有MR圖像在圖片存檔及通信系統(picture archiving and communication system，PACS)工作站進行審查。在后處理工作站進行時間信號強度曲線(time-intensity curve，TIC)獲取，在病灶強化最明顯的期相(一般為第3期)選取病灶強化實質部分，勾畫感興趣區((region of interest，ROI))，每個ROI面積在20～40 mm2，選取惡性程度最高的TIC曲線類型。表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)圖的ROI選擇勾畫病灶強化區所對應的ADC圖中最暗的區域，同時應該避免囊變、壞死或不增強的區域，測量病灶3個不同區域ROI值，記錄其平均值。

據2013年ACR BI-RADS診斷標準，統計分析BI-RADS 4類非腫塊樣病變患者的年齡、病灶大小(軸面測量病灶所累及的最大徑線)、乳腺腺體類型，背景實質強化、分布、內部強化方式、腋窩淋巴結結構改變(淋巴門消失或短徑>5 mm、邊緣不規則、皮質不均勻、雙側腋窩淋巴結結構不對稱)、相關特征是否陽性(累及皮膚、乳頭或胸壁)、TIC類型。MIP陽性表現為雙側乳腺供血不對稱的增加或病變周圍血管的陽性征象[5]。臨床工作中MIP陽性對于發現病變存在一定的敏感性，本研究將這個征象納入分析。本研究由兩名工作超過5年的高年資乳腺診斷醫師共同對MRI圖像進行討論形成一致意見。

3.統計分析

采用SPSS 23.0(SPSS Inc.,Chicago,IL,USA)進行統計分析。計量資料符合正態分布且方差相等時使用參數檢驗，用均數±標準差表示，否則采用Mann-WhitneyU檢驗，用中位數±四分位數間距表示。計數資料采用卡方檢驗，以病例數(n)和組成比(%)表示。當其中某一個計數值<5時，使用Fisher精確檢驗。P<0.05被認為有統計學意義。單因素及多因素logisitic回歸分析篩選BI-RADS 4類非腫塊樣病變的獨立危險因素，采用R軟件(版本R4.0.3)建立列線圖預測模型。

線型圖是評估腫瘤和醫學預后的常用工具，能夠據患者和疾病的特征評估個體化風險[6]。通過鑒別力及校準曲線評估列線圖的預測性能。模型的預測準確度用一致性指數(C-index)進行評估，C-index的數值范圍為0.5～1.0，數值越大代表其鑒別能力越強。列線圖的校準曲線是通過繪制散點圖進行預測概率與實際概率的比較，每個散點均代表預測概率與實際概率的偏差，理想的列線圖預測模型的散點應均落在45°斜線附近[6]。本研究采用Bootstrap法重復抽樣1000次進行了內部驗證，并以本院2020年1-12月進行乳腺MRI檢查并經手術或活檢病理證實的55例非腫塊樣病變患者(包括浸潤性乳腺癌13例，導管原位癌3例，浸潤性小葉癌3例，導管內癌2例，浸潤性實性乳頭狀癌1例，混合性癌1例，腺病6例，肉芽腫小葉性乳腺炎16例，慢性化膿性炎3例，導管內乳頭狀瘤2例，纖維腺瘤2例，乳腺導管擴張癥伴膿腫形成1例，其他良性病變2例)用于外部驗證。

結 果

1.臨床資料

120例女性患者符合納入標準，年齡21～77歲，平均42.8±12.1歲，良性病變74例包括乳腺腺病29例、肉芽腫性小葉性乳腺炎12例、纖維腺瘤6例、導管內乳頭狀瘤10例、慢性化膿性炎4例、導管上皮增生2例、纖維囊性乳腺病2例、硬化性淋巴細胞性小葉炎1例以及8例其他良性病變(慢性炎癥3例、炎性細胞浸潤2例、間質玻璃樣變1例、脂肪壞死1例、汗管瘤1例)。惡性病變46例包括乳腺浸潤性癌23例、導管原位癌9例、導管內癌2例、混合性癌12例。

2.BI-RADS 4類非腫塊樣惡性病變獨立危險因素分析

單因素分析顯示良惡性病變背景實質強化、分布類型、內部強化方式、腋窩淋巴結結構改變、MIP陽性、TIC曲線類型、DWI和ADC值有統計學差異，P<0.05。在多因素logistics回歸分析中，我們將輕微或輕度的背景實質強化與中度或明顯強化的背景實質強化進行比較研究，結果顯示背景實質強化并未被納入方程。由于ADC是連續型變量，本研究通過繪制ADC的ROC曲線獲取ADC的最佳截取值為1.037×10-3mm2/s,將ADC值分為兩組納入多因素logistics回歸分析。多因素分析顯示分布類型、腋窩淋巴結結構改變、MIP陽性和ADC值是非腫塊樣惡性病變的獨立危險因素，P<0.05(表1、表2)。

表1 非腫塊樣病變MRI影像征象單因素分析結果 [n(%)]

表2 非腫塊樣病變MRI影像征象logistic回歸分析結果 [n(%)]

3.列線圖模型構建與評估

據多因素logistic回歸分析結果通過R軟件構建預測BI-RADS 4類非腫塊樣惡性病變風險的列線圖模型(圖1)。據每個獨立危險因素所對應的分值標尺(0～100)得到該因素相對應的得分，對各項因素的得分相加獲得總分，從總分向下投射得到相對應的BI-RADS 4類非腫塊樣病變的風險預測概率值。構建的列線圖模型表明非腫塊樣病變表現為腋窩淋巴結腫大、MIP陽性、病變呈節段分布、病灶ADC值≤1.037×10-3/mm2的患者，列線圖模型評分越高，該病變為惡性的風險越大。本研究的內部驗證及外部驗證C-index分別為0.905(95%CI：0.849～0.961)、0.843(95%CI：0.735～0.950)，表明該模型具有較好的鑒別及預測BI-RADS 4類非腫塊樣病變惡性病變風險的能力。通過繪制預測值與實際值的校準曲線進行一致性測試，每個散點均代表非腫塊樣病變風險預測概率的分布情況，較寬虛線代表理想曲線，提示理想的列線圖預測模型的所有散點均應落在45°斜線附近，較細虛線代表實際曲線，代表本研究120例病灶實際預測風險，實線代表偏倚校準曲線，代表采用Bootstrap法重復抽樣1000次進行偏倚校準，評估列線圖的實際觀察表現[7]。在內部驗證及外部驗證中均顯示本研究的列線圖模型預測BI-RADS 4類非腫塊樣病變惡性病變風險概率與實際BI-RADS 4類非腫塊樣病變惡性病變風險概率相關性良好(圖2)。典型的非腫塊樣惡性病變的MRI影像學表現見圖3，典型的非腫塊樣良性病變的MRI影像學表現見圖4。

圖1 預測BI-RADS 4類非腫塊樣病變惡性病變風險的列線圖模型。

圖2 列線圖a)內部驗證與b)外部驗證校準曲線散點圖。

圖3 典型的乳腺非腫塊樣良惡性病變的MRI影像學表現。病例1，女，28歲。MRI圖像示病灶位于左乳外下象限。a)T1WI抑脂減影早期明顯強化，病灶呈節段樣分布；b)延遲期可見病灶呈簇環狀強化，病灶中央區強化減低；c)矢狀面明顯顯示節段分布病變；d)腋窩矢狀面見淋巴結腫大;e)DWI圖見病變強化區彌散受限高信號;f)ADC圖見病變強化信號明顯減低，平均ADC值約0.825×10-3mm2/s；g)MIP 圖像左側乳腺病變區血管增多、增粗，MIP陽性；h)雙側腋窩軸面見左側腋窩比右側腋窩淋巴結數量增多，體積增大，箭示結構改變的淋巴結。據列線圖模型示該病變的惡性概率>99%，病理診斷為非特殊類型浸潤性乳腺癌。

圖4 病例2，女，37歲。MRI圖像示病灶位于左乳外傷象限。a)T1WI抑脂減影早期輕度強化，病灶呈線樣分布(箭)；b)延遲期見病灶強化均勻，較早期強化明顯；c)矢狀面見病灶線樣分布；d)腋窩矢狀面未見明顯腫大淋巴結，雙側腋窩結構對側;e)雙側腋窩軸面DWI圖見病變強化區彌散受限高信號;f)ADC圖見病變強化信號輕微減低，平均ADC值約1.353×10-3mm2/s；g)MIP圖像示雙側乳腺血管對側，未見明顯異常增粗、增多征象；列線圖模型提示該病變的惡性概率約為11%，病理診斷為汗管瘤。

討 論

乳腺非腫塊樣病變病理類型廣泛，缺乏典型的影像表現，臨床上容易漏診或誤診[8,9]。非腫塊樣病變可由乳腺癌不同階段的病變組成[4]。Machida等[10]研究顯示惡性非腫塊樣病變最常見的病理類型為原位導管癌(76/131,58%)。本研究中BI-RADS 4類非腫塊樣病變主要為浸潤性乳腺癌(23/46，50%)。有研究顯示磁共振可用于非腫塊樣病變良惡性的診斷與鑒別診斷的價值，未見磁共振對非腫塊樣病變的風險預測模型相關研究報道[11,12]。本研究基于BI-RADS 4類非腫塊樣病變的4項MRI影像特征(即腋窩淋巴結結構改變、MIP類型、分布類型和ADC值)建立了乳腺癌風險預測列線圖模型，內部驗證與外部驗證的C-index分別為0.905、0.843，且它們的校準曲線結果顯示該列線圖模型預測的非腫塊樣病變乳腺癌風險與實際風險相關性良好。

乳腺MRI具有優秀的軟組織分辨率，不僅可以提供解剖學特征，還可以反映病灶的功能學改變[13]。乳房MRI被廣泛用于乳腺癌患者術前評估淋巴結的狀態，其表現優于超聲或鉬靶等其他技術[14]。既往研究表明腋窩淋巴結轉移是乳腺癌患者重要的預后因素，對于確定是否需要輔助全身化療或術后放療至關重要[15]。本研究建立的預測模型表明腋窩淋巴結結構改變是預測BI-RADS 4類非腫塊乳腺癌的獨立危險因素(OR=5.387，P=0.019)。MRI動態對比增強MIP圖像可以清晰顯示腫瘤血管及強化病灶。Zhao等[5]研究發現MIP陽性可以幫助區分惡性和良性乳腺病變，其特異度和敏感度分別為86.4%、82.9%。本研究結果顯示MIP陽性在惡性病變中更為多見(P<0.05)。這可能是由于腫瘤細胞的生長需要營養供給，從而刺激了新血管生成，與正常血管相比腫瘤血管中血管內皮細胞增多、血流阻力降低和腫瘤代謝高等[16]。同時，本研究在部分良性非腫塊病變中也可見到MIP陽性，包括11例肉芽腫性小葉性乳腺炎，3例慢性化膿性炎，1例硬化性淋巴細胞性小葉性炎，2例為其它慢性炎癥，6例乳腺腺病和2例導管內乳頭狀瘤，這些病例的病理類型主要是炎癥和乳腺增生癥。乳腺的炎性改變使得病灶周圍的腺體組織存在充血腫脹的情況，血管可在炎性細胞浸潤中生成，同時增加了血管的數量，擴張了血管，進行血管減影時可顯示病灶周圍的血管增多、增粗；對于乳腺增生癥的病例MIP表現為陽性，可能的原因是隨乳腺增生程度的增加,組織血管生成因子的表達增強,從而刺激血管生成。既往的研究表明背景實質強化與患乳腺癌風險具備一定的相關性，在一定程度上能反映人體組織器官受腫瘤影響發生的一系列微環境的改變[17]。Thompson等[18]Meta分析納入了18項研究(包括1910例乳腺癌病人和2541名對照者)表明在高危婦女中中度或輕度背景實質強化與較高的乳腺癌發病率有關，而在平均風險水平組沒有統計學差異，本研究的單因素分析顯示背景實質強化可能與乳腺癌的發生存在相關性，Logistic回歸分析中我們將輕微或輕度強化與中度或明顯強化進行分類對比，結果顯示背景實質強化并未并納入回歸方程中。本研究BI-RADS 4類非腫塊樣病變惡性病變最常見的分布類型為節段樣分布，良性病變以區域分布為主。本研究結果顯示節段樣分布為乳腺癌的獨立危險因素(0=0.000),局灶分布與多區域分布也與惡性病變存在顯著相關性。Chloé等[4]研究對MRI影像征象及病理特征進行分析，結果顯示節段樣分布與乳腺炎或導管癌相關；纖維化和假血管瘤性間質增生與區域非腫塊樣病變相關。與正常和良性乳腺組織相比乳腺惡性組織擴散明顯受限，ADC值顯著降低[19]。本研究列線圖模型可看出ADC值越低惡性腫瘤的可能性就越高，這是因為惡性腫瘤細胞數量增加、細胞核大、大分子蛋白豐富和細胞外間隙減少等因素使彌散能力顯著下降,但同時ADC值可能受到病灶內出血或壞死等因素影響,所以一般在勾畫ROI時應避免病灶出血或壞死區[20]。

綜上所述，本研究基于乳腺BI-RADS 4類非腫塊樣病變磁共振影像相關特征表現，建立了一個數據化的乳腺MRI BI-RADS 4類非腫塊樣惡性病變預測模型圖，可對乳腺非腫塊樣病變患者進行個性化的惡性風險評估，有助于臨床診治。