喜炎平注射液與溶媒及四種注射劑的配伍穩(wěn)定性考察

劉地發(fā) 方 禮 劉明穎 余水平 劉堯奇 劉芳芳 鄧雙炳 ▲

1.創(chuàng)新天然藥物與中藥注射劑國家重點實驗室，江西贛州 341000；2.暨南大學(xué)，廣東廣州 510632；3.江西青峰藥業(yè)有限公司，江西贛州 341000

喜炎平注射液系穿心蓮中提取的穿心蓮內(nèi)酯經(jīng)磺化制成的注射液，具有清熱解毒，止咳、止痢功效，用于支氣管炎、扁桃體炎、細菌性痢疾等，臨床使用時以5%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液100～250 ml稀釋后靜脈滴注[1-2]。近年來，對喜炎平注射液臨床安全性和有效性的研究更加深入和系統(tǒng)，如在兒童用藥方面的安全性和有效性均有報道[3-6]；在抗擊新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情中被列入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第四～八版）》[7]。

鑒于中藥注射劑常有多種成分，與不同溶媒、不同藥物聯(lián)合應(yīng)用時，常發(fā)生配伍不合理等臨床使用不規(guī)范而導(dǎo)致不良反應(yīng)的安全性問題[8-10]。根據(jù)臨床使用單位的意見，在臨床使用中存在用10%葡萄糖注射液配伍的風(fēng)險，故有必要進行配伍研究。關(guān)于喜炎平注射液藥物配伍穩(wěn)定性的研究，已有文獻累計報道喜炎平注射液與25種藥物的配伍穩(wěn)定性考察[11-12]；本研究選取臨床上聯(lián)合用藥頻率較高的4種注射劑[13]，為臨床合理使用喜炎平注射液提供更多的數(shù)據(jù)支持。

1 儀器與材料

1.1 儀器

高效液相色譜儀e2695（美國Waters公司），微粒分析儀GWF-5JA（天津天河醫(yī)療儀器有限公司），水平凈化工作臺SW-CJ-IG（蘇州智凈凈化設(shè)備有限公司），澄明度檢測儀YB-Ⅱ型（天津天河醫(yī)療儀器有限公司），pH酸度計Five Easy系列[梅特勒-托利多（上海）有限公司]，電子分析天平XS105DU[梅特勒-托利多（上海）有限公司]。

1.2 材料

液相色譜柱Atlantis T3（4.6 mm×150 mm，3 μm，美國Waters公司）。喜炎平注射液（江西青峰藥業(yè)有限公司，批號：2017061003，規(guī)格：2 ml∶50 mg）；5%葡萄糖注射液（批號：E2017060302，規(guī)格：100 ml∶ 5 g）、5% 葡 萄 糖 注 射 液（批 號：E2017070703，規(guī)格：250 ml∶ 12.5 g）、10% 葡萄糖注射液（批號：E2017070502，規(guī)格：250 ml∶ 25 g）、0.9%氯化鈉注射液（甘肅扶正藥業(yè)科技股份有限公司，批號：E2017031801，規(guī)格：250 ml∶ 2.25 g）；鹽酸氨溴索氯化鈉注射液（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號：170621，規(guī)格：100 ml/瓶），注射用五水頭孢銼啉鈉（深圳華潤九新藥業(yè)，批號：1704192，規(guī)格：1.0 g），注射用炎琥寧（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，批號：17212130，規(guī)格：80 mg/瓶），注射用輔酶A（馬鞍山豐原制藥有限公司，批號：170414-2，規(guī)格：100單位）。17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯鈉對照品（江西青峰藥業(yè)有限公司，批號：2017051302，含量：98.2%）。乙腈為色譜純，磷酸二氫鉀為優(yōu)級純，水為超純水，其余試劑均為分析純。

2 方法

2.1 配伍溶液的配制

2.1.1 溶媒配伍 在層流潔凈操作臺（100級）內(nèi)（25℃），將不同劑量（2、5、8、12、16、20、30 ml）喜炎平注射液分別與250 ml的5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液在室溫下 分 別 以 2 ∶ 250、5 ∶ 250、8∶ 250、12 ∶ 250、16∶250、20∶250、30∶250配伍，分別于第0、1、2、4小時對藥液進行性狀、pH、不溶性微粒、主要成分含量測定。

2.1.2 藥物配伍 在層流潔凈操作臺（100級）內(nèi)（25℃），分別將上述4種藥品按照臨床使用劑量與喜炎平注射液4 ml分別用100 ml的5%葡萄糖注射液配伍稀釋，再分別于第0、1、2、4小時對藥液進行性狀、pH、不溶性微粒、主成分含量測定。

2.2 分析方法

2.2.1 性狀 溶液配伍后，分別于第0、1、2、4小時觀察是否澄清或渾濁。

2.2.2 pH值 溶液配伍后，分別于第 0、1、2、4小時測定溶液pH值，計算各時間點的RSD（相對標(biāo)準(zhǔn)偏差）進行統(tǒng)計學(xué)分析。

2.2.3 不溶性微粒 溶液配伍后，分別于第0、1、2、4小時取樣，依照不溶性微粒檢查第一法[14]（《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則0903）測定，判定是否符合規(guī)定。

2.2.4 含量測定 照高效液相色譜法[14]（《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則0512）測定，計算各時間點的RSD。

色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗，以Atlantis T3（4.6 mm×150 mm，3 μm）為色譜柱；以乙腈為流動相A，以磷酸二氫鉀緩沖液（每1000 ml水中加入磷酸二氫鉀1.36 g與1-庚烷磺酸鈉1.00 g）為流動相B，按表1進行梯度洗脫。柱溫：25℃；檢測波長：225 nm，流速：1.0 ml/min，進樣體積：10 μl。理論板數(shù)按17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯鈉峰計算應(yīng)不低于10 000。見表1。

對照品溶液的制備，取17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯鈉對照品適量，精密稱定，加50%乙腈制成每1 ml含2.25 mg的溶液；精密吸取1 ml，置20 ml量瓶中，加流動相B稀釋至刻度，搖勻，即得對照品溶液。

供試品溶液的制備，取配伍后的樣品適量，即得供試品溶液。

3 結(jié)果

3.1 性狀

各配伍溶液在4 h內(nèi)性狀均無顯著變化，無沉淀、結(jié)晶，均為淡黃色澄明液體。

3.2 pH值

3.2.1 溶媒配伍 喜炎平注射液與氯化鈉注射液及不同濃度葡萄糖注射液，以不同比例配伍后測定pH值，在4 h內(nèi)無明顯變化。見表2。

表2 喜炎平注射液與溶媒配伍后的pH值變化情況

3.2.2 藥品配伍 以喜炎平注射液與5%葡萄糖注射液4 ml∶100 ml的比例配伍為參比，與鹽酸氨溴索氯化鈉注射液、注射用五水頭孢唑林鈉、注射用輔酶A等藥品配伍時，pH值無明顯變化；與注射用炎琥寧配伍時，pH值在0 h升高1.4，但在4 h內(nèi)保持穩(wěn)定。見表3。

表3 喜炎平注射液與4種藥品配伍后的pH值變化情況

3.3 不溶性微粒

3.3.1 溶媒配伍 喜炎平注射液與氯化鈉注射液及不同濃度葡萄糖注射液配伍。在與5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液以2～20 ml∶250 ml濃度配伍后4 h內(nèi)不溶性微粒均符合規(guī)定，以較高濃度30 ml∶250 ml比例配伍后4 h內(nèi)不溶性微粒超出《中華人民共和國藥典》的規(guī)定限度（每l ml中含10 μm及以上的微粒數(shù)不得過25粒，含25 μm及以上的微粒數(shù)不得過 3粒）。見表4。

表4 喜炎平注射液與不同溶媒配伍后的不溶性微粒變化情況

3.3.2 藥品配伍 喜炎平注射液與5%葡萄糖注射液配伍后為參比，分別與注射用五水頭孢唑林鈉、注射用炎琥寧藥品配伍時，不溶性微粒亦符合藥典規(guī)定；但分別與鹽酸氨溴索氯化鈉注射液、注射用輔酶A配伍后4 h內(nèi)的不溶性微粒均出現(xiàn)超出中華人民共和國藥典規(guī)定限度。見表5。

表5 喜炎平注射液與4種藥品配伍后的不溶性微粒變化情況

3.4 含量

3.4.1 溶媒配伍 喜炎平注射液與氯化鈉注射液及不同濃度葡萄糖注射液配伍后4 h內(nèi)，主成分含量折算成喜炎平注射液原液進行計算，均無明顯變化，見表6。

表6 喜炎平注射液與不同溶媒配伍后的含量變化情況（mg/ml）

3.4.2 藥品配伍 以喜炎平注射液與5%葡萄糖注射液配伍后為參比，喜炎平注射液分別與鹽酸氨溴索氯化鈉注射液、注射用五水頭孢唑林鈉配伍后，主成分的含量無明顯變化；喜炎平注射液與注射用炎琥寧、注射用輔酶A配伍時，主成分含量在0 h均下降約8%，見表7。

表7 喜炎平注射液與4種藥品配伍后的含量變化情況（mg/ml）

4 討論

喜炎平注射液與溶媒5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液以2～20 ml∶250 ml濃度配伍后4 h內(nèi)，性狀、pH值、不溶性微粒、主成分含量均符合規(guī)定，可配伍使用；當(dāng)喜炎平注射液30 ml∶250 ml比例配伍后4 h內(nèi)不溶性微粒超出《中華人民共和國藥典》的規(guī)定限度，故喜炎平注射液與250 ml的5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液配伍時用量應(yīng)不大于20 ml，應(yīng)防止高比例配伍，這與楊小玲等[15]研究結(jié)果相似。

喜炎平注射液與4種常用聯(lián)合用藥鹽酸氨溴索氯化鈉注射液、注射用五水頭孢唑林鈉、注射用輔酶A、注射用炎琥寧藥物配伍的結(jié)果顯示，與注射用炎琥寧配伍時，pH值在0 h明顯升高但在4 h內(nèi)保持穩(wěn)定；分別與鹽酸氨溴索氯化鈉注射液、注射用輔酶A配伍后4 h內(nèi)的不溶性微粒均出現(xiàn)超出中華人民共和國藥典規(guī)定限度；分別與注射用炎琥寧、注射用輔酶A配伍時，主成分含量均有下降約8%。可見上述4種常用聯(lián)合用藥，只有注射用五水頭孢唑林鈉的配伍穩(wěn)定性相對較好，其他3種不宜在配伍時混合使用。

在藥品說明書中通常會明確合適的配伍溶媒，而關(guān)于聯(lián)合用藥的信息較少，鑒于中藥注射劑常有多種成分，而包括化學(xué)藥注射劑在內(nèi)的溶液穩(wěn)定性容易受pH變化、藥物相互作用等因素的影響，本研究采用可量化的關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)，評價了藥物配伍后的質(zhì)量影響，提示不同注射劑藥物之間應(yīng)避免混合，對提高藥品臨床使用的安全性、有效性具有指導(dǎo)意義。但鑒于所用評價分析方法只能測定主成分含量，缺少對其他小含量成分的測定，未能進行整體評價；待后續(xù)分離、標(biāo)定其他色譜峰的對照品，可再進一步深入研究更多成分的含量變化情況。