壺腹癌行胰十二指腸切除術后胰瘺的危險因素分析

楊翼飛 毛諒 伏旭 蔡正華 仇毓東

1南京大學醫學院附屬鼓樓醫院肝膽胰中心，南京 210008；2南京大學醫學院，南京 210008

壺腹癌是一種起源于Vater壺腹的較為罕見的惡性腫瘤，占所有胃腸道腫瘤的0.2%～0.5%[1-2]，在壺腹周圍惡性腫瘤中約占7%[3]，近年來壺腹癌的發病率呈現上升趨勢[4]。胰十二指腸切除術(pancreaticoduodenectomy，PD)是壺腹癌達到根治效果的主要手術方式[5]，但術后并發癥發生率高達30%～50%[6]，其中胰瘺是較為嚴重的并發癥之一。國外有研究證實，壺腹癌患者PD后胰瘺的發生率可高達45%，顯著高于胰腺癌患者PD后14.3%的胰瘺發生率[7-8]，但目前針對壺腹癌術后發生胰瘺的相關危險因素研究較少。為此，本研究探討壺腹癌患者行PD后出現臨床相關胰瘺的危險因素。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2018年1月至2020年12月間南京大學醫學院附屬鼓樓醫院肝膽胰中心連續收治的93例因壺腹癌行PD患者的臨床資料，其中男性57例，女性36例；年齡33～82歲，中位年齡64歲。根據術后有無發生臨床相關性胰瘺分為胰瘺組和非胰瘺組。納入標準：(1)行PD且切緣均陰性；(2)術后病理診斷為十二指腸乳頭或壺腹部腺癌；(3)臨床資料完整。排除標準：(1)非R0切除；(2)術中聯合多臟器切除；(3)術前行放化療；(4)合并其他部位惡性腫瘤。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬均簽署知情同意書。

二、手術方法和圍術期管理

93例患者均由同一團隊通過剖腹或腹腔鏡的手術方式完成標準PD或保留幽門的PD(pylorus-preserving PD，PPPD)，并以Child法進行消化道重建，依次行胰腸、膽腸、胃腸吻合。胰腸吻合采用導管對黏膜、前后壁間斷的端側吻合，并根據主胰管直徑常規放置不可吸收胰管內引流支架；膽腸吻合采用前后壁連續縫合；胃腸吻合采用畢Ⅱ式吻合。常規于胰腸吻合口前、后方各放置1根腹腔引流管。

對符合下列指征的患者常規行術前膽管引流：(1)總膽紅素>258 μmol/L；(2)術前存在膽管炎；(3)嚴重營養不良術前需長期營養支持[9]。膽管引流方式首選經內鏡鼻膽管引流(endoscopic nasobiliary drainage, ENBD)。外引流的膽汁經口或鼻腸管進行回輸以維持腸-肝循環。對于存在術前膽道感染的患者，根據急性膽囊炎與膽管炎的“東京指南2018”[10]進行診斷與治療。術前30 min至術后48 h應用頭孢曲松鈉為主的3代頭孢菌素進行預防性抗感染治療，生長抑素類似物常規應用至術后7 d。

術后第1天拔除胃管并開始少量飲水，術后第2天予以流質飲食，術后第3天根據患者排氣排便情況及耐受情況予以流質或半流飲食。術后1、3、5、7 d常規留取腹腔引流液約5 ml進行淀粉酶測定、細菌涂片、病原菌培養，后續每間隔2～3 d監測1次，直至腹腔引流管拔除。腹腔引流液取樣過程嚴格按照無菌操作要求進行，并及時送至微生物室進行細菌培養，分離菌株，使用全自動微生物分析儀進行細菌鑒定及藥敏實驗。術后7 d完善腹部增強CT檢查，若無明顯胰瘺、腹腔積液或感染等，酌情依次拔除腹腔引流管。如發現有無法引流的腹腔積液，首選超聲引導下穿刺，以通暢引流，同時留取穿刺液進行淀粉酶以及細菌培養檢查。

三、觀察指標和評價標準

觀察指標包括(1)術前一般情況：年齡、性別、體重指數(body mass index，BMI)，高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史，有無梗阻性黃疸、有無膽管引流，血常規及肝功能等。(2)術中及術后情況：手術途徑、手術方式，胰腺質地、胰管直徑，術中出血量、術中是否輸血及輸血量，手術時間，術后第1天血白細胞及CRP水平，腹腔引流液細菌培養結果。

臨床相關胰瘺的定義參照國際胰瘺研究小組的標準[11]，即術后≥3 d任意的腹腔引流液中淀粉酶濃度高于正常血清淀粉酶濃度上限3倍及以上，并導致一系列并發癥從而改變臨床決策或需介入及手術治療甚至死亡者。

四、統計學處理

結 果

一、胰瘺組與非胰瘺組患者臨床資料的單因素分析

93例壺腹癌患者均成功完成PD，其中44例(47.3%)發生臨床相關性胰瘺，49例未發生胰瘺或僅發生生化瘺。單因素分析結果顯示，胰瘺組患者的手術時間顯著長于非胰瘺組，術后第1天血清CRP水平顯著高于非胰瘺組，差異均有統計學意義，而兩組患者的年齡、性別、BMI、高血壓病史、糖尿病病史、有無梗阻性黃疸、有無膽管引流、術前實驗室檢查、手術途徑、手術方式、胰腺質地、胰管直徑、術中出血和輸血及術后第1天血白細胞水平等的差異均無統計學意義。胰瘺組既往有吸煙史、飲酒史的患者比例高于非胰瘺組，但差異無統計學意義(表1)。

表1 93例壺腹癌行胰十二指腸切除術患者術后胰瘺發生的單因素分析

二、腹腔引流液培養的病原菌分布情況及比較

93例患者PD后留取的腹腔引流液經細菌涂片及培養檢出11種病原菌，其中肺炎克雷伯桿菌最多見(25.8%，24/93)，其次是糞腸球菌(19.4%，18/93)、陰溝腸桿菌(11.8%，11/93)、屎腸球菌(10.7%，10/93)。胰瘺組患者腹腔引流液培養出的肺炎克雷伯桿菌、糞腸球菌、屎腸球菌的比例顯著高于非胰瘺組，差異均有統計學意義，其余8種細菌檢出率在兩組之間的差異均無統計學意義(表2)。

三、壺腹癌PD后發生臨床相關性胰瘺的多因素logistic回歸分析

將單因素分析結果中P<0.1的相關指標(手術時間，術后第1天CRP，腹腔引流液培養檢測出的肺炎克雷伯桿菌、屎腸球菌、糞腸球菌)納入多因素分析，結果顯示，術后第1天CRP及腹腔引流液中的肺炎克雷伯桿菌、屎腸球菌、糞腸球菌是壺腹癌患者PD后發生臨床相關胰瘺的獨立危險因素(表3)。

討 論

PD是目前壺腹周圍腫瘤患者外科治療的主要手術方式，胰瘺是PD后的主要并發癥之一，發生率為10%～27%[12-13]。與PD后胰瘺發生相關的危險因素包括患者因素(年齡、BMI等)[14-15]，手術因素(胰腸吻合方式、手術時間、術中出血量等)[16-18]，胰腺因素(胰腺質地、胰管直徑、病理類型等)[19-21]。由于壺腹癌罕見，國內外對于壺腹癌患者PD后胰瘺的危險因素研究相對少見。國外有研究證實，壺腹癌患者的PD后胰瘺發生率高達45%，顯著高于其他壺腹周圍腫瘤PD后胰瘺發生率[17,22-23]。本研究結果顯示，壺腹癌PD后出現臨床相關胰瘺的患者占47.3%，與國外報道相一致。胰腺質地、胰管直徑均被普遍認為是PD后胰瘺的危險因素[24]，本組患者中胰腺質地軟者占93.5%，胰管直徑<5 mm者占78.5%，但兩者均與術后胰瘺的發生無相關性，分析其原因可能與本研究納入的均是壺腹癌患者，而既往的研究對象多為胰腺癌、慢性胰腺炎等患者有關。胰腺癌或慢性胰腺炎常伴有胰腺質地變硬、胰管擴張等改變，胰腺外分泌功能降低，行胰腸吻合時難度降低，因此術后胰瘺發生率較低。

CRP作為一種由肝臟合成的急性期反應蛋白，參與體內多種病理生理過程。PD后局部胰腺炎、組織缺血、胰瘺造成的周圍組織炎癥、壞死、感染均會導致術后早期CRP水平的升高[25]。Giardino等[26]在一項納入了84例PD患者的研究中發現，術后第1天的CRP水平是PD后并發癥和術后胰瘺的獨立危險因素。Guilbaud等[27]的研究顯示，術后第1天的CRP>100 mg/L是PD后出現胰瘺的重要因素。本研究結果表明，術后第1天血清CRP水平與壺腹癌患者PD后胰瘺的發生呈正相關。因此術后應早期監測血清CRP水平，采取預防性措施，減少胰瘺發生，從而改善患者預后。

Belmouhand等[28]研究顯示，腹腔引流液培養檢測出糞腸球菌或屎腸球菌與PD后胰瘺顯著相關。其可能的機制是糞腸球菌和屎腸球菌在吻合口周圍形成生物膜并定植，產生黏附蛋白、自溶素以及膠原蛋白，導致胰腸吻合口周圍細胞外基質中膠原蛋白降解，從而影響吻合口及縫線的強度并形成胰瘺[29-31]。Yamashita等[32]提出腹腔引流液中的細菌污染是PD后胰瘺發生的獨立危險因素，同時還提出腹腔引流液中出現糞腸球菌和銅綠假單胞菌是術后胰瘺的獨立危險因素。本研究結果表明，腹腔引流液中檢測出肺炎克雷伯桿菌、屎腸球菌、糞腸球菌與PD后出現臨床相關胰瘺相關。但本研究中銅綠假單胞菌在兩組之間的差異并無統計學意義，這可能是與銅綠假單胞菌占比較少有關。Rogers等[33]研究發現，PD后發生胰瘺患者的胰液、膽汁、糞便中肺炎克雷伯桿菌的檢出率增加。近期數項研究證實肺炎克雷伯桿菌臨床檢出率、毒力、耐藥性呈現逐年上升的趨勢，并且已經成為目前腹腔感染的主要致病菌之一[34-36]。本研究有25.8%患者術后腹腔引流液培養檢測出肺炎克雷伯桿菌，分析其原因：(1)本組54.8%的患者術前合并梗阻性黃疸，膽汁排出受阻可影響宿主免疫功能以及正常膽汁的腸肝循環，導致腸道菌群易位[37]；(2)本組47.3%患者在術前行經內鏡鼻膽管引流，破壞了Oddi′s括約肌正常結構及功能，導致腸液反流入膽管形成肺炎克雷伯桿菌定植；(3)壺腹癌患者的病灶部分呈潰瘍表現，且宿主防御功能下降，誘使腸道內定植細菌侵入人體。脂多糖作為肺炎克雷伯桿菌的毒力因素之一，能夠激活胰液中的胰蛋白酶原，從而促進PD后胰瘺的發生發展[38]。筆者所在的肝膽胰中心預防性抗菌藥物常規選擇頭孢曲松鈉為主的3代頭孢菌素，而肺炎克雷伯桿菌能夠產生水解β-內酰胺類物質的酶，且具有獲得多種抗生素耐藥性基因的能力[39]，導致其對大部分β-內酰胺類抗生素耐藥，從而可能引發術后胰瘺。因此術后常規進行腹腔引流液培養對于術后早期預測及預防胰瘺具有重要意義。同時，肺炎克雷伯桿菌、糞腸球菌、屎腸球菌均是常見腸道定植菌，因此術中需注意精細操作防止腸液污染腹腔。

由于本研究為單中心回顧性研究，且樣本量較小，存在選擇偏倚。同時，目前PD的圍術期管理仍存在諸多爭議，尤其是當患者腹腔引流液中出現病原菌時，調整抗菌藥物的時機以及抗菌藥物的選擇目前尚未達成共識，因此有必要開展多中心前瞻性研究來進一步驗證。結合本研究結果，筆者團隊認為：(1)應充分認識壺腹癌患者PD后胰瘺發生率高于PD后胰瘺平均發生率這一特性，其圍術期管理不應與常規PD圍術期管理一概而論。(2)對擬診斷為壺腹癌的患者，術中應重視精細化操作，避免消化液污染；術中注意留取膽汁送檢；術后密切監測患者一般情況、腹腔引流液變化以及包括CRP在內的炎癥指標，并定期留取腹腔引流液送檢。(3)當腹腔引流液中出現上述高危細菌，或患者出現畏寒、寒戰、發熱等臨床癥狀、炎癥指標居高不下等情況時，應積極復查腹部影像學以明確腹腔內有無液體積聚，必要時可進行超聲引導下穿刺，通暢引流；同時積極在前期經驗性使用廣譜抗菌藥物，后期可根據藥敏結果選用針對性抗生素進行治療。

綜上所述，術后第1天血清CRP水平，術后腹腔引流液出現肺炎克雷伯桿菌、屎腸球菌、糞腸球菌是壺腹癌患者行PD后出現臨床相關胰瘺的獨立危險因素，這為防止壺腹癌患者行PD后出現胰瘺提供了參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突