沙庫巴曲纈沙坦對慢性心力衰竭患者的抗室性心律失常作用

裴強 王強 羊鎮宇 陳茂華 王如興

射血分數降低的心力衰竭患者(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)有心臟性猝死(sudden cardiac death，SCD)的高風險[1-2]。據統計，HFrEF患者中40%的死亡與SCD有關，主要由室性心律失常引起[2]。PARADIGM-HF研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦(LCZ696)較依那普利能使心力衰竭患者心血管死亡或因心力衰竭住院的風險降低20%[3]。亞組分析結果顯示，無論是否植入埋藏式心臟復律除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)，LCZ696都能較依那普利使心力衰竭患者的SCD發生率下降20%[4]。LCZ696的抗心律失常特性有望為治療心力衰竭患者室性心律失常開辟新途徑。本文主要探討LCZ696對心力衰竭患者潛在的抗心律失常特性及其改善預后的意義。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取2019年1月至2020年6月于無錫市人民醫院心內科住院的HFrEF患者116例，其中男73例、女43例，年齡31～78(67.5±9.1)歲。缺血性心力衰竭患者59例，非缺血性心力衰竭患者57例；高血壓心臟病16例，擴張型心肌病29例，瓣膜性心臟病12例。NYHA分級Ⅱ 級41例，Ⅲ級52例，Ⅳ級23例。

1.2 納入標準和排除標準

納入標準：① 臨床診斷明確的慢性心力衰竭患者(NYHA分級Ⅱ級及以上，EF≤40%)；② 知情同意并簽署知情同意書的患者。排除標準：患有肝腎功能不全的慢性疾病、活動性感染性疾病、惡性腫瘤患者。

1.3 方法

所有患者根據病情口服β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、利尿劑、洋地黃類藥物常規治療。所有患者在入院3 d內獲得了臨床評估、實驗室檢查、12導聯心電圖、動態心電圖結果。既往服用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)類藥物的患者停藥36 h后，根據患者血壓水平決定LCZ696的初始劑量，每2～4周將劑量增加1倍直至200 mg/次、2次/d的最大劑量。治療隨訪6個月后重復進行臨床評估、實驗室檢查、12導聯心電圖和動態心電圖檢查。測量靜息心率、QRS波時限、校正的QT間期(QTc)、QT離散度(QTd)、左室肥大指標SV1+RV5。采用美國GP-9000動態心電圖記錄儀，自動監測24 h心率、室性早搏(室早)、非持續性室速、持續性室速。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 治療前后患者基本用藥情況比較

服用LCZ696的心力衰竭患者治療前、治療后6個月β受體阻滯劑、螺內酯、地高辛、胺碘酮等藥物的使用率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 治療前后患者基本用藥情況比較 n=116,n(%)Tab.1 Comparison of basic medication before and after treatment

2.2 治療前后患者心電圖數據比較

治療后患者心電圖QRS波時限由(124.8±35.2)ms降至(120.7±32.7)ms(P<0.05)。SV1+RV5由(20.9±11.3)mm降至(17.1±9.3)mm(P<0.05)；QTc由(461.6±40.2)ms降至(448.5±39.5)ms，QTd由(78.2±10.6)ms降至(51.2±8.6)ms，較治療前均顯著降低(P均<0.01)。心率也較治療前有所降低，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 治療前后患者心電圖數據比較 Tab.2 Comparison of ECG data before and after treatment

2.3 治療前后患者室性心律失常發生率比較

使用LCZ696治療后，有持續性室速發作的患者由8例降至3例(χ2=2.478,P=0.04)，人群持續性室速總發作次數由19次降至5次(χ2=8.974,P<0.01)。非持續性室速發作的患者由61例降至49例(χ2=5.433,P<0.01)，人均非持續性室速發作次數由(7.2±9.8)次降至(3.5±4.9)次(t=8.163,P<0.01)。人均每小時室早發作頻次由(35.0±6.2)次降至(9.0±3.5)次(t=6.569,P<0.01)。

3 討論

LCZ696是一種新型血管緊張素受體和腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，可有效抑制利鈉肽降解，阻止腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活，對抗神經內分泌激活，進而達到利尿利鈉、擴血管、逆轉心臟重構的作用，是治療心力衰竭的有效藥物[5]。PARADIGM-HF研究提示，LCZ696使SCD降低20%。2020年5月美國心律學會年會在線海報中一項關于ARNI的Meta分析揭示，ARNI相較于ACEI能顯著降低HFrEF患者室性心律失常發生率27%。本研究結果顯示，使用LCZ696治療6個月后可顯著降低HFrEF患者持續性室速、非持續性室速、每小時室早的發生，也即顯著減少了HFrEF患者室性心律失常的發生，從而降低了SCD的發生率。

既往研究表明，LCZ696通過抑制心肌纖維化、減輕心室壁的延展或調解交感神經系統活性來減少室性心律失常的發生[6-8]。當心室延展增加時，室性早搏發生得更加頻繁[9]。室性早搏是室速的誘因，而持續性室性心律失常的維持取決于解剖因素(如心臟纖維化)和電生理特性(如傳導速度或復極化離散度)[10]。慢性心力衰竭患者的心肌長期處于缺血、缺氧狀態，心肌細胞發生病理性肥大及基質纖維化，導致電傳導性能及方向發生改變，心室異常去極化，QRS波時限延長，易引起SCD及惡性心律失常[11]。而QTc、QTd能反映心室肌復極不同步性和電不穩定性，區域性變化不均勻，易產生多發性折返激動；QTc、QTd的增加是發生惡性心律失常，進而引起猝死的一個重要因素[12]。本研究提示，服用LCZ696后心力衰竭患者的心電圖QRS波時限、QTc、QTd較前明顯縮短。SV1+RV5降低提示左室肥厚的改善，表明LCZ696在逆轉心室重構方面發揮了一定作用。本研究還顯示，使用LCZ696后心率下降，表明LCZ696在β受體阻滯劑的基礎上進一步降低了交感神經興奮性。這些體表心電圖的變化間接反映了LCZ696抗心律失常、降低SCD發生率的電生理機制。

另一方面，尚無證據表明LCZ696較傳統的“金三角”藥物治療更能改善LVEF。而ACEI似乎沒有顯著減少HFrEF患者的SCD風險[13]。左心室的逆向重構過程無法完全說明LCZ696的抗心律失常作用，因此LCZ696額外的抗心律失常作用可能來自腦啡肽酶的多重作用。腦啡肽酶可降解利鈉肽、內啡肽、緩激肽、腎上腺髓質素等內源性血管活性肽[14]。通過給予大鼠靜脈注射乙酰丙酸，抑制內源性腦啡肽酶的分解，可以減少腎上腺素誘發的心律失常[15]。

綜上所述，LCZ696提高HFrEF患者總體生存率、減少SCD的作用與其潛在的抗室性心律失常作用有關。本研究為前瞻性單中心研究，入組患者數量較少，隨訪時間較短，缺少隨機對照試驗組，有一定局限性，期待更多的臨床試驗進一步評估LCZ696的抗心律失常作用。此外，隨著LCZ696等藥物的推出，可能需重新評估ICD在HFrEF患者中的一級預防作用。