Irisin在運(yùn)動調(diào)節(jié)骨代謝中的作用機(jī)制

孫龍飛，陳迎鋒，卜文倩，顧 莤，趙仁清

前言

近年來，一種運(yùn)動過程中產(chǎn)生的新型因子Irisin（鳶尾素）在骨代謝中能夠發(fā)揮作用，并能夠加速骨細(xì)胞向骨髓基質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化受到了關(guān)注，鑒于irisin調(diào)節(jié)骨代謝重要作用及與運(yùn)動密切相關(guān)，本論文主要irisin在調(diào)控運(yùn)動促進(jìn)骨代謝中的作用機(jī)制。

1 骨代謝

骨骼是一個動態(tài)器官，骨在發(fā)育、形成過程中塑建和重塑兩個過程貫穿始終，這種過程是通過破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞之間的微妙平衡來實(shí)現(xiàn)的參與骨的形狀和構(gòu)筑的形成，以適應(yīng)應(yīng)力的需要。這種平衡受到很多因素的影響，如機(jī)械刺激、細(xì)胞因子和激素等。骨骼重塑主要是通過生成新骨代替受損的舊骨的過程來進(jìn)行更新，其中也保持著鈣和磷酸鹽的動態(tài)平衡。成人皮質(zhì)骨周轉(zhuǎn)率每年在2%～3%之間，但也足以維持骨骼的生物力學(xué)強(qiáng)度。小梁骨的轉(zhuǎn)化率更高，這也反映出小梁骨的轉(zhuǎn)換對于礦物質(zhì)代謝來說更為重要。［2］骨量可以被看成骨形成和骨吸收這兩個代謝的凈產(chǎn)物，目前檢驗(yàn)骨代謝的活動不僅可以通過放射學(xué)方法，一些血液和尿液分子中的標(biāo)志物也可以用于估計控制骨轉(zhuǎn)換生物活動的速率和方向，后者與前者相比潛在危險性低，且對于骨代謝的變化更為敏感，易于收集和分析，但也存在很高的生物學(xué)變異性相關(guān)方面的難題。

2 運(yùn)動對骨代謝的影響

運(yùn)動作為骨骼更新的已知來源，可以預(yù)防骨質(zhì)疏松和骨代謝等相關(guān)問題。長期運(yùn)動對于骨代謝標(biāo)記物的變化較為明顯，且骨形成標(biāo)記物比骨吸收標(biāo)志物更加敏感。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的功能刺激不能及時對運(yùn)動做出反應(yīng)，但是取決于運(yùn)動，且與運(yùn)動的類型有關(guān)。在訓(xùn)練過程中，骨吸收標(biāo)記物羧基末端膠原蛋白交聯(lián)（CTx）的敏感性低于對無氧運(yùn)動敏感的I型膠原蛋白氨基末端交聯(lián)端肽（NTx）和尿嘧啶啉。

Maimoun，L.等人對騎自行車（n＝11），游泳（n＝13）和鐵人三項(xiàng)（n＝14）的男性運(yùn)動員結(jié)合特定生化指標(biāo)（血清骨特異性堿性磷酸酶、骨鈣素、尿I型膠原c端肽和鈣）進(jìn)行了骨轉(zhuǎn)換評估的研究并認(rèn)為骨轉(zhuǎn)化率與運(yùn)動習(xí)慣有關(guān)。

有關(guān)科研人員分析和比較了不同類型的運(yùn)動員骨密度和骨代謝指數(shù)，經(jīng)常運(yùn)動的運(yùn)動員顯示出具有較高水平的且堿性磷酸酶（ALP），有利于骨骼的形成，運(yùn)動訓(xùn)練則可以改善骨密度。

運(yùn)動訓(xùn)練安全性高，且顯著降低了老年人跌倒所致相關(guān)傷害的風(fēng)險，減少了老年人44%跌倒引起骨折的可能性，導(dǎo)致跌倒和跌倒相關(guān)損傷的原因也與肌肉力量下降有關(guān)。運(yùn)動主要是通過保持或恢復(fù)肌肉力量、骨量等減少跌倒等相關(guān)傷害的風(fēng)險。

3 鳶尾素概述

Irisin最初報告在骨骼肌中，是通過跨膜受體（FNDC5）胞外結(jié)構(gòu)域的分裂而釋放的，表達(dá)在骨骼肌和其他組織中，而運(yùn)動則可以增加骨骼肌中FNDC5基因的表達(dá)，從而也促進(jìn)了irisin的分泌，這種激素樣分子可引起白色脂肪組織（WAT）的棕色化，導(dǎo)致其轉(zhuǎn)化為棕色脂肪組織（BAT），增加能量消耗，脂肪組織褐變可降低空腹胰島素水平，增加葡萄糖耐量并減輕體重，WAT的主要功能是以甘油三酯的形式儲存多余的能量，而BAT則主要參與非顫抖的產(chǎn)熱、能量耗散。

Qiu，S.等人在鳶尾素釋放與訓(xùn)練狀態(tài)和方式的關(guān)系實(shí)驗(yàn)研究中得出irisin對運(yùn)動反應(yīng)受訓(xùn)練方式的影響，但其釋放與肌肉損傷的生物標(biāo)志物之間的關(guān)系不確定，需要研究在急性運(yùn)動時釋放的潛在機(jī)制，并評估鳶尾素本身是否能給人類帶來任何健康益處。

有學(xué)者通過分析研究表明年齡和肌肉質(zhì)量是循環(huán)irisin的主要預(yù)測指標(biāo)，他們通過橫斷面研究發(fā)現(xiàn)急性運(yùn)動后30分鐘循環(huán)中的鳶尾素水平顯著上調(diào)，并且主要與ATP水平相關(guān)，其次與肌肉糖酵解和脂類分解相關(guān)的代謝產(chǎn)物有關(guān)。

運(yùn)動不僅僅對骨細(xì)胞有影響，而且也會刺激骨骼肌產(chǎn)生幾種被稱為“肌動蛋白”的激素樣分子，這些分子包括白細(xì)胞介素-6（IL-6），鳶尾素等。由于體育鍛煉中的肌肉收縮通過PPARγ共激活因子1α-雌激素相關(guān)受體a（PGC-1α/ERRa）途徑刺激其合成和分泌，因此鳶尾素被認(rèn)為是一種肌動蛋白。運(yùn)動對Irisin的產(chǎn)生有所影響，Irisin可以響應(yīng)運(yùn)動鍛煉而得到調(diào)節(jié)。有研究者將30名女性青年隨機(jī)分組，比較了中等強(qiáng)度和高強(qiáng)度間歇性訓(xùn)練（HIIT）的急性有氧運(yùn)動對女青少年骨骼肌和血漿中鳶尾素水平的影響，結(jié)果表明一次HIIT使骨骼肌中irisin水平增加，有氧運(yùn)動對irisin水平無影響。Irisin在運(yùn)動后產(chǎn)生更多在動物實(shí)驗(yàn)當(dāng)中同樣被證實(shí)了，與不運(yùn)動的小鼠相比較，運(yùn)動小鼠的成肌細(xì)胞中增加了irisin的表達(dá)。并且科研人員從運(yùn)動的小鼠的成肌細(xì)胞中收集的條件培養(yǎng)基在體外誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化的程度比在靜止條件下的小鼠更大，這也可能表明irisin對骨細(xì)胞的分化有促進(jìn)作用。分化的成骨細(xì)胞通過依賴irisin的機(jī)制增加了堿性磷酸酶和膠原I的表達(dá)，且首次顯示出鳶尾素能夠直接針對成骨細(xì)胞，增強(qiáng)其分化的能力。

圖一 Irisin在運(yùn)動調(diào)節(jié)骨代謝功能的機(jī)制

脂肪和骨組織之間存在著一個局部網(wǎng)絡(luò)，它鏈接了脂肪-骨骼的過渡，在這個旁分泌回路中，脂肪細(xì)胞分別通過分泌瘦素（LP）和脂聯(lián)素（Adiponectin/ADPN）對骨骼產(chǎn)生正面和負(fù)面的影響。脂肪分別通過分泌瘦素（Leptin）和脂聯(lián)素（Adiponectin）對骨骼產(chǎn)生正向和負(fù)向的影響，其中棕色脂肪組織還可通過產(chǎn)生可能分泌到循環(huán)中或直接在骨髓環(huán)境中起作用的因子以誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化和骨細(xì)胞對骨形成和骨更新的支持。這些因子中的兩個，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2（IGFBP2）和無翅型相關(guān)MMTV整合位點(diǎn)10b（WNT10b），由于它們既可以調(diào)節(jié)骨骼重塑又可以調(diào)節(jié)能量代謝，因此引起了人們極大的興趣。骨骼分泌骨鈣素，它對葡萄糖和脂肪代謝有活性的激素，刺激胰島素分泌和被γ-細(xì)胞增殖。從肌肉中釋放的鳶尾素的發(fā)現(xiàn)，通過增加能量消耗和增強(qiáng)成骨細(xì)胞分化，起到了靶向脂肪組織的內(nèi)分泌分子的作用。

4 鳶尾素對骨代謝的影響

有規(guī)律的運(yùn)動會對骨骼的發(fā)育產(chǎn)生有利的刺激，運(yùn)動誘導(dǎo)的肌動蛋白可能對骨累計產(chǎn)生有利影響，使得肌肉對骨組織有保護(hù)作用，Irisin在其中也可能發(fā)揮著重要作用。

一些像白介素IL-6，IL-8，IL-15的肌肉衍生信號主要是通過其他組織的作用而間接對骨骼產(chǎn)生影響，然而irisin則可以對骨產(chǎn)生作用，對年輕健康雄性小鼠應(yīng)用重組Irisin 4周后（劑量為每周100μg/kg）發(fā)現(xiàn)破骨細(xì)胞數(shù)量明顯減少，皮質(zhì)骨質(zhì)量和強(qiáng)度增加，但對骨小梁沒有影響。近年來，越來越多的證據(jù)表明肌肉和骨骼之間存在crosstalk，這些組織之間的相互作用受到了越來越多的關(guān)注。

對小鼠進(jìn)行兩周自由車輪跑運(yùn)動干預(yù)后發(fā)現(xiàn)其股骨組織中出現(xiàn)了高水平FNDC5mRNA和FNDC5/irisin蛋白表達(dá)，同時該項(xiàng)運(yùn)動還增加了骨中成骨標(biāo)志物的表達(dá)，而白色脂肪組織（WAT）中UCP1的表達(dá)也增加。同時在骨細(xì)胞中進(jìn)行的體外研究表明，irisin增加了成骨細(xì)胞生成和礦化作用，并抑制了核因子-kB配體（RANKL）誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成的受體激活劑。所以運(yùn)動誘導(dǎo)的FNDC5/irisin不僅可以作為促進(jìn)WAT褐變的內(nèi)分泌因子，還可以通過自分泌機(jī)制調(diào)節(jié)骨代謝，研究結(jié)果表明，運(yùn)動會增加骨骼中irisin的產(chǎn)生，而循環(huán)中irisin水平的提高會增強(qiáng)小鼠的成骨作用。

Colaianni等人通過對后肢懸掛小鼠進(jìn)行4周重組Irisin干預(yù)后表明重組Irisin能預(yù)防和恢復(fù)后肢懸吊小鼠的骨丟失和肌肉萎縮［21］有學(xué)者研究證實(shí)鳶尾素促進(jìn)成骨細(xì)胞擴(kuò)增，增加了成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的表達(dá)，如Runt-Related Transcription Factor 2（RUNX2）蛋白、osterix/sp7和成骨細(xì)胞分化標(biāo)記物，包括堿性磷酸酶、1型膠原1α，骨鈣素和骨橋蛋白。鳶尾素增加了體外培養(yǎng)成骨細(xì)胞的ALP活性和鈣沉積，成骨作用是通過激活p38絲裂原活化蛋白激酶（p-p38 MAPK）和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）介導(dǎo)的，通過激活P38/ERK MAP激酶信號級聯(lián)促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化。

鳶尾素已被證明對脂肪組織、骨骼和大腦有有益的作用。鳶尾素與Av類整合素蛋白質(zhì)相結(jié)合，生物物理學(xué)研究也確定了鳶尾素與aV/b5整合素相互作用的表面。對aV類整合素的化學(xué)抑制作用可阻斷骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中鳶尾蛋白的信號傳導(dǎo)和功能。鳶尾素增加了骨細(xì)胞的存活和硬化蛋白的產(chǎn)生，是骨重建的局部調(diào)節(jié)劑。FNDC5（或irisin）的基因剔除可完全阻斷卵巢切除術(shù)引起的骨細(xì)胞溶解，防止骨質(zhì)流失并支持irisin在骨骼重塑中的重要作用。

5 小結(jié)

綜上所述，由運(yùn)動誘導(dǎo)的肌肉因子irisin能在機(jī)體多個組織器官中表達(dá)，不僅能促進(jìn)脂肪組織“褐變”而對骨代謝產(chǎn)生作用，還在“運(yùn)動/肌肉-骨代謝”crosstalk中發(fā)揮性重要調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)成骨作用，增加骨細(xì)胞存活，增加骨量，改善骨代謝。