局限期小細胞肺癌序貫治療的相關預后因素分析

張長弓，朱豪華，雷文東，劉雨桃，邢鐠元，秦燕，馮宇，王宏羽，胡興勝

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科，北京1000210

肺癌是中國發病率和病死率均最高的惡性腫瘤，每年約有78.7萬新發病例和約63.1萬死亡病例。小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）作為其中的一種亞型，約占全部肺癌的15%，其惡性程度高、進展迅速，早期即可發生轉移，70%以上的患者在確診時已處于疾病晚期。SCLC 對放化療治療敏感，以鉑類為基礎的化療方案一直是SCLC 患者最主要的治療手段，一線治療的客觀緩解率可達到50%～60%，但會很快出現復發和耐藥，整體預后較差。拓撲替康二線治療SCLC的客觀緩解率為15%～20%，1 年生存率約為30%，后線尚無標準治療方案。據報道，經R切除的SCLC 患者的5 年生存率可達到將近50%，由于SCLC手術相關的早期臨床研究證據級別較低，美國國家綜合癌癥網絡指南僅推薦分期為TNM的局限期SCLC 患者接受根治性手術治療，然而初診符合該標準的患者不足5%。同步放化療是超過TNM局限期SCLC患者的標準治療方案，對于獲得較好療效的患者推薦行預防性腦放療以降低顱內轉移率并提高總生存率；但CONVERT 研究顯示，該部分患者接受同步放化療后的2 年總生存率也僅為50%左右。術前新輔助化療能夠使部分超過TNM的局限期SCLC 患者達到降期的目的，從而獲得手術機會，但對于新輔助化療結合手術切除及術后輔助化療的序貫治療策略是否能夠延長患者的生存時間尚無確切結論。因此，本研究收集接受新輔助化療+手術切除+輔助化療序貫治療的局限期SCLC 患者的病歷資料，分析預后因素，以探索能夠使患者最大程度獲益的治療策略，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014 年1 月至2021 年1 月中國醫學科學院腫瘤醫院收治的SCLC 患者的病歷資料。納入標準：①病理檢查及臨床確診為局限期SCLC；②術前完成至少1 個周期的新輔助化療；③完成肺癌根治性手術；④術后完成輔助化療。排除標準：①術后病理為混合型癌，如混合腺癌、鱗狀細胞癌；②治療前5 年內或同時患有其他原發惡性腫瘤，但不包括已治愈的其他局限性腫瘤；③所需術后臨床資料欠缺且失訪患者。根據納入和排除標準，本研究共納入33 例SCLC 患者，中位年齡63（58，68）歲，﹥60 歲20 例（60.61%），≤60 歲13 例（39.39%），其他臨床特征見表1。

表1 33 例局限期SCLC 患者的臨床特征

1.2 治療方法

所有患者均接受新輔助化療+肺癌根治性切除術+輔助化療序貫治療。新輔助化療方案：所有患者均接受以依托泊苷為基礎的新輔助化療方案。①依托泊苷+順鉑（EP）方案，依托泊苷100 mg/m，第1～3 天，靜脈滴注；順鉑80 mg/m，第1 天，靜脈滴注。②其他方案，以依托泊苷100 mg/m，第1～3天靜脈滴注為基礎，配伍卡鉑等鉑類化療藥物。手術方案：胸腔鏡肺葉切除術、開胸肺葉切除術及淋巴結清掃術。輔助化療方案：同前，依然主要采用以依托泊苷為基礎的化療方案。

1.3 研究終點和隨訪方法

采用門診隨訪、電話隨訪的方式對所有患者進行隨訪，末次隨訪日期截至2021 年5 月1 日，記錄患者的無病生存時間（disease-free survival，DFS）和總生存時間（overall survival，OS）。DFS 指患者從新輔助化療開始到術后出現區域復發和（或）遠處轉移的時間。OS 指患者從首次治療開始到任何原因死亡的時間。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 預后情況分析

截至隨訪結束，33 例局限期SCLC 患者的隨訪時間為3～73 個月，中位隨訪時間為31 個月；中位DFS 為39 個月（95%CI：15.013～62.987）（圖1），中位OS 為44 個月（95%CI：28.418～59.582）（圖2），1、3、5 年生存率分別為87.37%、53.44%、42.75%。

圖1 33例局限期SCLC患者的無病生存曲線

圖2 33例局限期SCLC患者的總生存曲線

2.2 局限期SCLC患者預后影響因素的單因素分析

單因素分析結果顯示，不同吸煙量、術前N 分期、術前臨床分期局限期SCLC 患者的中位DFS 比較，差異均有統計學意義（

P

﹤0.05）；不同吸煙量、術前N 分期、術前臨床分期、輔助化療周期數局限期SCLC 患者的中位OS 比較，差異均有統計學意義（

P

﹤0.05）。（表2）

表2 33 例局限期SCLC 患者預后影響因素的單因素分析

2.3 局限期SCLC患者預后影響因素的多因素分析

以年齡、術前臨床分期、新輔助化療方案及周期數、輔助化療方案及周期數、手術方式為自變量，以患者OS 為因變量進行Cox 多因素分析，結果顯示，術前臨床分期為Ⅲ期和輔助化療周期數﹤4期或﹥4 期是局限期SCLC 患者OS 的獨立危險因素（

P

﹤0.05），胸腔鏡手術方式是局限期SCLC 患者OS 的獨立性保護因素（

P

﹤0.05）。（表3）

表3 33 例局限期SCLC 患者OS 影響因素的Cox 多因素分析

2.3 復發情況分析

對33 例局限期SCLC 患者的復發情況進行分析，結果顯示，33 例局限期SCLC 患者中，9 例患者在隨訪期內復發，復發率為27.27%；8 例患者在隨訪期內死亡，病死率為24.24%；復發時間跨度為1～39 個月，復發患者的臨床分期均為Ⅲ期。

3 討論

同步放化療是目前大部分局限期SCLC患者的標準治療策略，但局部復發風險仍然較高，手術切除可能進一步降低SCLC 的復發風險，在更大程度上改善患者的預后。近期兩項關于局限期SCLC同步放化療的研究結果顯示，接受不同劑量和分割方案的患者中位OS 為22.6～37.2 個月；而本研究中接受新輔助化療+手術切除+輔助化療序貫治療的患者獲得了更長的生存時間，中位OS為44個月，1、3、5 年生存率分別為87.37%、53.44%、42.75%。Yu 等研究提示，病理診斷為Ⅰ期的SCLC 患者僅行肺葉切除術便可達到50%的3年生存率。

新輔助化療是在邊緣患者中采取的一種術前化療方式，通過改善患者的分期級別為原本不能手術的邊緣患者爭取手術機會，制造腫瘤切除的窗口時間。在手術切除主要病灶的基礎上，輔助化療可進一步殺滅患者體內殘余的腫瘤細胞，從而降低原位復發率，減少遠處轉移率。相關研究表明，非小細胞肺癌患者接受手術聯合術后輔助化療后的1、3、5 年生存率分別為77.7%、44.6%、27.7%，優于單純化療患者。另外一項Meta 分析結果也表明，輔助化療能夠改善局限期SCLC 患者的5 年OS 和DFS。

本研究結果提示，Ⅰ～Ⅱ期SCLC 患者接受術前新輔助化療獲益的機會更大，與Wada 等研究的結論一致。Zhong 等的回顧性研究雖然發相較于手術聯合輔助放化療組的患者，在此基礎上進一步聯合新輔助化療組預后更好，但并未顯示出統計學差異。而Xu 等對局限期SCLC 在手術聯合術后輔助化療基礎上進一步聯合術前新輔助化療的獲益情況進行分析，結果表明，新輔助化療能夠延長Ⅲ期SCLC 患者的5 年生存率（34%

vs

12%，

P

=0.02），但對于Ⅰ～Ⅱ期患者兩組的預后無明顯差異。排除患者基礎條件不允許胸腔鏡手術的情況，本研究還提示患者接受胸腔鏡手術的疾病轉歸優于開胸手術。對于圍手術期輔助化療周期數目前指南推薦為6 次以內，本研究提示術前2周期和術后4 周期是預后好的相關因素，反之過多或過少是預后不利因素。

綜上所述，術前新輔助化療為局限期SCLC 患者提供了手術治療的機會，并且有希望延長患者的生存時間。但由于樣本量有限，納入患者情況不可控及回顧性研究本身的局限性等因素，有待進一步擴大回顧性研究的病例數或組織前瞻性臨床試驗進行驗證。