增材制造在生物醫學領域的應用

祝巖石

摘要：3D打印技術的一個重要領域是生物3D打印，在健康醫學領域表現出巨大的應用價值。本文指出了3D打印和4D打印的差別，分別介紹了不同的材料運用于3D打印、4D打印以及3D、4D打印技術在醫學領域的應用與發展。但是3D打印的植入物是非動態的，無生命的，不能隨著環境的變化實現自我調整，4D打印可以加工出具有“生命特征”且結構更為繁復的、相似于天然組織的結構，其包含3D打印技術優點的同時，彌補了現有3D 打印的一些弊端，未來在醫學領域會有更廣闊的應用前景。

關鍵詞：3D打印;4D打印;醫學領域;應用發展

引言

我國3D打印技術從20世紀90年代初開始研究，起初國內科研團隊和企業大多在金屬材料或無機非金屬材料領域著手研究，生物3D打印的基礎性研究集中在某些高校。清華大學顏永年教授作為“中國3D打印第一人”將增材制造科學融入生命科學領域，創建了生物制造工程（Organism Manufacturing Eng.），發表了概念與知識框架，并提出基于3D打印技術的細胞三維受控組裝工藝是生物制造工程中的核心技術[1]。

一、3D、4D打印技術的區別

三維（3D）打印是以數學建模為基本技術，將多種且不同的材料成型加工制品的技術。引起了包括電子、健康醫學、航空航天和微流體的各種領域的廣泛關注。利用這種性質的一個主要例子就是生物工程領域，其中需要印刷復合材料來模擬真實的組織，如皮膚甚至器官。

但大多數3D打印打印出的生物醫學材料是靜止狀態的，不能隨著身體內部環境的動態變化而改變和轉換。四維（4D）印刷的出現解決了這個問題。4D打印是在原有增材制造基礎上進行拓展性發展，4D打印是在3D打印的原有基礎上添加“時間”這一新的維度。4D印刷能夠在特定條件或刺激下產生所需的形狀并轉換功能以更好地適應周圍環境。

在增材制造不斷完善的過程中，3D打印材料限制了醫學領域的進一步的發展，從而導致了3D打印技術在臨床實踐無法更廣泛地適用。4D打印的出現突破了3D打印的瓶頸，使部分難題得以解決，發展前景更好。

二、3D打印材料

（一）天然生物材料

天然聚合物得到了廣泛的應用是因為可以模擬軟骨細胞的生長環境。例如殼聚糖、聚乳酸（PLA）和透明質酸、甲基丙烯酸甲酯（GelMA）、海藻酸鈉（SAA）等。其

（二）合成高分子/復合材料

生物醫學應用中最常用的一類合成聚合物是聚乙二醇（PEG）及其衍生物、聚己內酯（PCL）和聚醚醚酮（PMMK）等具有生物相容性的合成聚合物。

三、4D打印材料

與3D打印相比，4D打印技術以功能需求為研究目標，智能材料所成結構對外界刺激作出響應最終結構才得以形成，由此更改了物品自身性能如硬度、滲透性等。一般來說，根據外部刺激不同有四種不同類型的材料：（1）物理刺激響應材料包括熱敏材料、感光材料、電刺激響應材料、磁刺激響應材料;（2）化學刺激響應材料包括酸堿敏感材料、水分敏感材料等;（3）生物刺激響應材料如葡萄糖、酶等生物分子;（4）多響應材料如熱光響應材料、熱電響應材料等[2]。

四、增材制造技術原理及分類

常見的增材制造技術有光固化成型技術（SLA）、熔融沉積成型技術（FDM）、粉末燒結技術（SLS）、3D噴射打印技術（3DP）、真空注型技術（PUG）等。大多數既可用于3D打印又可用于4D打印。

五、增材制造在醫學領域的應用

（一）3D打印的應用

1 血管

該項技術工作原理是提取生物自體干細胞加工成生物墨汁，利用3D打印機加工出具有生命特征的人工血管。將其置換到生物體內后，3D血管通過再生分化與正常血管融合，且功能和結構保持一致，術后血管的各項生物檢測指標在一定時間內未發現任何異常。

2骨組織

骨骼是一種擁有自愈能力的組織，但可自我修復的是有限的。目前，由外傷、腫瘤或感染引起的骨缺損的修復仍然是醫學難題。成骨細胞在骨組織工程支架材料上的黏附、增殖、分化直接關系到骨損傷修復的成敗[3]。基于這一特點的3D打印技術，減少了手術傷口、愈合時間和患者痛苦，提高了醫療服務水平。

3 皮膚

人體最大的器官是皮膚，起維持體內平衡和保護作用，其垂直的分層結構為體內水分和小分子的出入以及外源物的進入提供了屏障. 采用生物打印非常適合這種典型的分層結構來制造。

4 藥物釋放系統

3D打印通道鹽酸氫氯噻嗪藥物片劑，充分優化表面積/質量比[11]和通道的寬度及長度來加速藥物的釋放，打破了傳統依靠侵蝕和擴散的機制釋放藥物的模式，使得藥物釋放更加迅速。

（二）4D打印的應用

智能材料及其相應的刺激因素是4D打印的關鍵。近年來，隨著新型智能材料及其刺激機制的不斷研發和闡明，響應體內外環境的4D打印在醫學領域的應用日益受到關注。

1 藥物遞送

靶向載藥系統由藥物及載體構成，可定向按需輸送藥物。載體是一種可結合到特定部位并能在刺激條件下釋放藥物的智能材料。科研人員將 Fe3O4 納米顆粒與聚乙二醇（PEG）組合形成磁響應材料，用于控制多柔比星的釋放。

2 生物支架

目前，組織工程已涉及現代臨床醫學的多個方面。支架是組織工程的重要組成部分，智能材料的4D打印為生物支架的設計和應用開辟了新的路徑。

智能材料4D打印支架仍面臨諸多挑戰：（1）打印支架形變的有限性使其無法充分模擬人體微環境的動態演變過程;（2）支架植入所引起的宿主炎癥反應可影響工程組織的構建且直接干擾種子細胞的主要生物學功能。

3 器官打印

將細胞納入4D打印中，人們創造了更具仿生行為的直接生物打印技術。該技術通過控制不同種類細胞及細胞外基質的分布，從而構造出與人體高度相似的仿生組織。目前，細胞4D打印技術主要用于模擬制造可供臨床移植的組織和器官。科研人員使用4D打印技術制備了人工內分泌胰（BEAP），其由一系列經熱刺激而發生自組裝的多面體膠囊組成[3]。4D打印技術可將胰腺 β 細胞封裝于多面體膠囊內，通過精確控制膠囊孔徑來控制膠囊內外擴散的分子類型。經測定，BEAP 能夠釋放胰島素，且釋放量可通過患者的血糖水平而智能調節。

六、發展趨勢

3D打印技術在我國開始研究到現在已有30年的歷史，但是依舊屬于新的技術并不完善。想要將3D打印技術運用到醫學領域依舊受到很多因素的限制。如材料費用、模型的制作、打印技術的不完善都是當下沒有解決的問題。4D 打印技術處于起步階段，其打印材料目前還處于探索階段。事實上，目前還沒有專門為 4D 打印設計的打印機。必須進一步改進相應的技術以開發更多的高精度醫療設備。目前的印刷精度和材料性能無法滿足這一標準，依舊存在很大的局限性。未來3D打印將從以下方面進行發展：

（1）3D打印工程材料：目前3D打印雖然已經應用于工程材料領域，但效率不高。隨著3D打印材料強度的提高，該技術將在工程材料領域嶄露頭角，實現工程材料的快速高效成型。

（2）3D打印功能化材料：由于當今科技發展迅速，為滿足市場的不同需求，將對3D打印材料進行功能化處理（如導電、降噪、隔熱、生物相容等），以達成3D打印材料可應用在不同的應用場合、滿足市場需求、實現市場價值。

（3）3D打印生物醫學材料：利用3D打印材料替代人體或動物損壞的組織器官（如骨骼等），研究方向主要是打印材料與生物機體的兼容性，同時考察打印材料同時在各個方向受力時的結構穩定性及其他性能。

（4）打印材料由3D到4D的發展：3D印刷產品有著一次成型的特點，不會隨著環境變化而改變。但人及動物體內結構繁復，現階段的3D印刷技術尚不能應用于器官移植。基于此種狀況，4D印刷呈現了其優勢，在3D印刷基礎上增加了時間維度，那么打印出的制品的屬性和功能則會因時間的推移而產生改變，相應的材料也逐漸演變成了溫敏性、光敏性、電敏性、磁敏性的智能響應性材料，可以將更復雜的組織結構制造出來。在未來，4D打印技術在醫學領域會有更為廣闊的應用，使組織工程和藥物遞送等領域的難題背解決，4D打印材料將成為打印材料的主導研究對象。

七、結語

增材制造技術目前在各行各業迅猛發展，尤其是生物醫學領域，為人類醫學發展帶來質的飛躍。中國雖然起步較晚，但實為后起之秀，該技術的產生與發展不僅給制造業的工業模式帶來了改變，更多的是技術的創新性改革，思維方式的改變。為各行各業帶來了不小的改變。

參考文獻：

[1]夏衛生，肖陽，張進葉，楊帥.金屬增材制造無損檢測方法研究進展[J].電焊機，2021，51（08）：99-104+179-180.

[2]李和禎. 光固化增材制造氧化鋯陶瓷的宏微觀缺陷及其調控[D].北京科技大學，2021.

[3]王迪，鄧國威，楊永強，陳杰，吳偉輝，張明康.金屬異質材料增材制造研究進展[J].機械工程學報，2021，57（01）：186-198.