特發性肺纖維化合并肺癌的研究進展

孫海雙 楊曉燕 劉敏 代華平 王辰

1吉林大學第一醫院呼吸與危重癥醫學科,長春 130021;2中日友好醫院呼吸與危重癥醫學科 國家呼吸醫學中心 國家呼吸臨床研究中心 中國醫學科學院呼吸病學研究院,北京 100029;3中日友好醫院放射診斷科 國家呼吸醫學中心 國家呼吸臨床研究中心 中國醫學科學院呼吸病學研究院,北京 100029

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)特征性表現為慢性炎癥、細胞外基質沉積和成纖維細胞增殖,是一種進行性肺疾病。肺泡結構被破壞導致肺順應性降低,氣體交換中斷,最終導致呼吸衰竭和死亡。隨著年齡的增長,IPF的發病率急劇增加,造成巨大的經濟和社會負擔[1]。一般情況下,從診斷到終末期呼吸功能不全和死亡的時間大約是2～4年。目前,臨床上出現越來越多的特發性肺纖維化合并肺癌(idiopathic pulmonary fibrosis with lung cancer,IPF-LC)的病例,相比于單純IPF 患者,該類人群生活質量下降,中位生存期短,預后差。目前的觀點認為IPF本身是肺癌發生的獨立危險因素,此外,遺傳、分子和細胞過程也促進了IPF-LC 的發生和發展,IPF與肺癌之間的緊密聯系表明IPF發病機制的潛在分子變化具有促進腫瘤發生的作用。IPFLC的發病機制和治療方案尚不清楚。本文就IPFLC的流行病學、臨床特點和發病機制等發展現狀進行綜述。

一、流行病學

IPF患者肺癌患病率為2.7%～48%[2],與普通人群相比風險增加了5 倍。Ozawa等[3]的一項回顧性研究報道IPF 隨訪1年、5年和10年的累積發病率高達3.3%、15.4%和54.7%。韓國一項全國人口調查結果顯示,從IPF 診斷到發展為肺癌的中位時間為16.3個月[4]。IPF-LC 患者的平均生存時間為1.6～1.7年,1年和2年生存率分別為65.5%和44.2%,較單純IPF患者短[5]。流行病學顯示IPF和肺癌有共同的危險因素,如吸煙、男性、高齡、職業接觸和環境暴露等[6]。吸煙作為肺癌危險因素已非常明確。有學者認為,當吸煙者出現肺間質纖維化改變時,意味著煙草中某些成分已經達到一定的累積劑量,提示其同時也是肺癌的高危人群。在有吸煙史的男性人群中,IPF的初診年齡越大,吸煙指數越高,其發展成肺癌的風險越高。

二、臨床特點

IPF-LC患者的臨床表現缺乏特異性,胸痛和咯血發生率明顯高于單純IPF 患者[7]。當IPF 患者原有癥狀加重或出現咯血、胸痛或突然出現胸腔積液,應警惕肺癌的發生。IPF-LC 在高分辨率CT 上的特征性影像表現為網格影、蜂窩樣改變以及小葉間隔增厚,其中肺癌病灶更多見于纖維化區周圍,以肺下葉基底部為主,形態多樣,包括結節樣或不規則實變、三角形或楔形病灶以及不規則索條影。往往伴隨毛刺征、分葉征、胸膜凹陷征及空泡征。需要注意的是,當纖維化病灶較嚴重時,肺癌的典型征象容易被掩蓋導致漏診。因此,當患者明確診斷IPF 時應進行動態隨訪,當出現新發結節或結節變化時,應密切關注,必要時可采取病理檢查以明確診斷。此外,IPF-LC 的肺癌組織學類型以鱗癌為主,其次是腺癌[8]。

三、IPF-LC發病機制

越來越多的證據表明,IPF與肺癌具有共同的發病特點。IPF肺成纖維細胞與癌細胞有許多相似的特征,包括細胞增殖率增加、衰老、抗凋亡和端粒磨損。此外,遺傳和表觀遺傳改變、細胞間通訊改變、信號轉導通路異常激活和組織侵襲是IPF與癌癥的病因學相似之處[9]。抗癌藥物尼達尼布在IPF治療中的有效性進一步增強了人們對IPF和肺癌之間發病機制相似性的興趣。

(一)遺傳學異常

在IPF-LC患者和肺癌發生的早期均發現p53基因突變[10]。在IPF 肺組織中,纖維化區常可見進行性鱗狀化生,這些化生病灶已被證明與p53突變有關,為IPF 患者鱗狀細胞癌的高患病率提供了一個合理的解釋[11]。據報道,MUC5B啟動子中的rs35705950變異使MUC5B 過表達也是IPF 和肺癌的共同致病因素。MUC5B 過表達可導致慢性肺泡上皮細胞損傷,是IPF 發生的最大危險因素[12]。同時,這種過表達也與肺腺癌的不良分化、較晚分期和不良預后顯著相關,可作為肺腺癌診斷的標志物[13]。MUC5B 在IPF 和肺癌中的過表達促進了2種疾病的發生發展,并可能作為IPF中肺癌高患病率的促成因素。Demopoulos等[14]的研究發現,作為多種腫瘤的抑癌基因,脆性組胺酸三聯體的雜合子缺失率在IPF-LC 患者中遠高于單純IPF患者(73%比17%),表明脆性組胺酸三聯體等位基因缺失可能參與IPF 患者肺癌的發生。此外,端粒穩定、基因組完整、細胞的長期存活得益于端粒酶逆轉錄酶及端粒酶RNA 基因的正常表達[15],端粒酶逆轉錄酶和端粒酶RNA 基因表達的降低可導致IPF 患者Ⅱ型肺泡上皮細胞凋亡,與IPF患者肺纖維化相關。有證據表明,活化的端粒酶可在一定程度上逆轉博來霉素誘導的小鼠肺纖維化。端粒酶的缺失也使得干細胞再生障礙,通過影響肺癌患者組織的更新進而導致腫瘤的發生及轉移,影響患者預后[16]。以上研究均揭示了IPF 與肺癌在遺傳學上的緊密聯系,推測這些基因的異常表達也是參與IPF-LC發生的重要危險因素。

(二)表觀遺傳學改變

表觀遺傳學改變被認為是IPF 和肺癌的致病共性。作為組蛋白修飾的一種形式,乙酰化與肺纖維化及肺癌發生密切相關。乙酰化轉移酶抑制劑可以降低臨床前模型小鼠肺纖維化程度,改善肺功能,并且已被批準用于癌癥的臨床治療[17]。隨著研究的深入,乙酰化轉移酶抑制劑有可能成為IPF的一種治療選擇。全基因組甲基化分析顯示,IPF和肺癌樣本甲基化特征相似。IPF患者中Thy-1啟動子的高甲基化可引起其下游基因Thy-1 表達減少,這與成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞及癌癥的侵襲性有關[18-19]。同時,在IPF 和肺癌患者中,還發現某些非編碼基因的異常表達,如miR-21在IPF和非小細胞肺癌患者中均高度上調[20],已成為非小細胞肺癌患者預后的獨立危險因素。然而,一些已知與發育途徑有關的 miRNAs,如miR-29[21]和let-7d[22],在肺纖維化的實驗模型以及IPF患者和肺癌患者組織中均下調。這些證據均提示IPF和肺癌表觀遺傳學變化的高度相似性,并可能作為促進IPF-LC發生的潛在發病機制。

(三) 上 皮-間 充 質 轉 化 (epithelial mesenchymal transition,EMT)

EMT 是指上皮細胞通過特定程序轉化為具有間質表型細胞的生物學過程,參與了多種纖維化疾病及腫瘤的發生發展。作為EMT 主要的下游分子,轉化生長因子β(transforming growth factorbeta,TGF-β)已被證明是IPF 和肺癌的共同發病因子,并且導致IPF-LC中纖維化與肺癌病灶相互促進,從而加速疾病進展,導致更差的預后。一方面,TGF-β可刺激IPF 中肌成纖維細胞和細胞外基質的形成來介導纖維化的發生[23]。TGF-β通過激活癌相關成纖維細胞,同樣參與肺癌的發病機制。另一方面,纖維化病灶中細胞外基質的沉積可以促進血管的形成,從而加速腫瘤的發展。而腫瘤微環境中的多種細胞可以產生大量的TGF-β,這些TGF-β的生成又可以反過來抑制腫瘤周圍基質的降解,引起膠原沉積,進而加重肺纖維化。此外,EMT 會導致上皮細胞極性消失,細胞間緊密連接喪失,使得轉化后的間充質細胞獲得一種運動和遷移表型,從而賦予癌細胞更大的侵襲和遷移能力[24]。因此,可以推測TGF-β 介導的肺組織內EMT 可能參與了IPF病程中肺癌的發生發展。

(四)信號通路異常活化

主要信號轉導和發育通路異常活化是IPF 和肺癌的共同發病機制。PI3K/Akt通路參與細胞生長、分化、凋亡和血管生成。該信號通路的異常激活與纖維增殖性疾病和癌癥侵襲轉移有關。一方面,PI3K/Akt通路可通過調控血管內皮生長因子、成纖維細胞生長因子和血小板源性生長因子誘導成纖維細胞增殖并促進膠原的生成,進而導致IPF的發生發展[25]。另一方面,通過激活下游分子m TOR 等多種途徑調控細胞增殖、血管生成和細胞周期來促進癌癥的發展及轉移[26]。Wnt/β-catenin信號通路調節與組織侵襲有關的分子的表達,如細胞周期蛋白D1、層黏連蛋白和金屬蛋白酶,這些分子在IPF 和肺癌患者的肺組織中過表達,參與了EMT、肺重塑和癌化生[27-28],進一步支持了在IPF 基礎上發生肺癌的可能性。在IPF中,Sonic Hedgehog通路也被異常激活,主要發生于蜂窩樣改變區域的支氣管上皮細胞,增加了上皮細胞凋亡的敏感性以及對成纖維細胞凋亡的抵抗力[29]。這一途徑在腫瘤發生的早期也在癌癥干細胞中被激活,促進腫瘤的增長、轉移以及化療耐藥性的增加,并且該通路的過度激活與肺癌較差的分化程度及不良預后相關,已作為肺癌的預后指標[30]。以上發現揭示了IPF 和肺癌發生發展的共同致病通路,為IPF 患者肺癌的高患病率提供了一定的解釋。

(五)細胞程序性死亡受體1 (programmed death protein 1,PD-1)/細胞程序性死亡配體1(programmed cell death 1 ligand,PD-L1)通路異常激活

信號通路PD-1/PD-L1的異常激活負性調節免疫反應,誘導T 細胞凋亡或導致免疫無能。IPF中肺成纖維細胞上PD-1的過表達賦予成纖維細胞更大的遷移和侵襲能力,抑制PD-L1可減輕實驗性肺纖維化,進一步支持其在纖維化發生發展中的重要作用[31]。CD4+T 細胞中PD-1上調可通過產生IL-17A 和TGF-β1 促進IPF和肺癌的發生發展。腫瘤中表達較高的PD-L1結合PD-1可促進腫瘤細胞逃避宿主免疫攻擊。靶向PD-1/PD-L1可恢復T細胞對腫瘤細胞的識別及殺傷效能,已作為晚期非小細胞肺癌的一線治療方法[32]。此外,PD-1/PD-L1在促進纖維化的同時可以誘導免疫抑制性微環境,而這種環境又為腫瘤逃避宿主免疫監視提供了良好的條件,導致腫瘤的發生及發展。因此,該信號通路可能在IPF-LC的發病中扮演著至關重要的角色。

靶向該途徑有可能成為IPF-LC 的潛在治療策略。目前,IPF-LC的發病機制尚未完全闡明,仍有待于更深入的研究。

四、小結

IPF患者中肺癌發病率的增加改變了IPF的病程和由此導致的病死率。與此同時,IPF會增加肺癌的發生發展風險。應將IPF 患者視為肺癌的高危人群,進行密切隨訪和觀察,尤其是胸部CT 的檢查,以便發現早期肺癌。目前,對于IPF-LC的治療還沒有達成共識。最近批準的2種抗纖維化藥物為IPF-LC的治療提供了新思路。由于2種疾病之間存在共同的細胞過程和分子通路,進一步研究應該基于2種疾病的共同致病機制研發特異性藥物,最大限度地改善患者生活質量和延緩疾病進展,以期實現IPF-LC的精確診斷和治療策略。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突