纖維化間質性肺疾病
——早期識別與干預

代華平

中日友好醫院呼吸與危重癥醫學科 國家呼吸醫學中心 國家呼吸臨床研究中心中國醫學科學院呼吸病學研究院,北京 100029

間質性肺疾病interstitial lung diseasesILD是一組由各種原因導致肺泡單位炎癥和/或纖維化的異質性疾病。炎癥和纖維化是ILD 的共同病理特征但是在不同的ILD 類型和不同的發病階段其炎癥和纖維化的程度和分布不一比如特發性肺纖維化idiopathic pulmonary fibrosisIPF是典型的持續進展的纖維化間質性肺疾病fibrotic interstitial lung diseasesf-ILD早期即呈纖維化表現而一些過敏性肺炎、非特異性間質性肺炎nonspecific interstitial pneumoniaNSIP、結締組織疾病相關間質性肺疾病等早期表現以炎癥為主隨著疾病進展出現纖維化并逐漸加重發展為f-ILD。不可逆纖維化導致肺臟結構破壞和功能喪失甚至呼吸衰竭死亡。f-ILD造成沉重的疾病和社會經濟負擔已成為影響公共健康的重大問題。纖維化是影響疾病治療反應和預后的重要因素抗纖維化治療可以延緩疾病進展因此早期識別纖維化并進行有效干預對于延緩f-ILD進展、改善預后具有重要意義。目前對各類f-ILD自然病程、病理生理、疾病或纖維化演變及影響因素的認識尚不清晰缺乏早期識別或預測纖維化發生與進展的方法及早期干預策略。

一、ILD 的異質性

首先ILD 是由各種已知或未知原因所致。1已知原因的有各種職業或環境粉塵暴露所致的各種塵肺、過敏性肺炎、藥物所致ILD、結締組織疾病相關間質性肺疾病2不明原因所致的ILD即特發性間質性肺炎包括IPF、NSIP、隱源性機化性肺炎、急性間質性肺炎、吸煙相關性間質性肺疾病、脫屑性間質性肺炎、淋巴細胞性間質性肺炎、胸膜肺彈力纖維增生癥及不能分類的特發性間質性肺炎3肉芽腫性間質性肺疾病如結節病等4罕見ILD如肺淋巴管平滑肌瘤病等。

其二ILD 的基本病理改變是炎癥和纖維化但炎癥和纖維化的病理改變在其程度或分布上具有很強的異質性呈現臨床各種不同表型的間質性肺炎如IPF呈現慢性進展性纖維化表現5年生存率不到40%。

其三同一類型的ILD 既可由已知原因引起也可由未知原因引起由于其觸發原因不一樣病理表現和預后也呈一定的差異如結締組織疾病相關的普通型間質性肺炎患者的預后較IPF/普通型間質性肺炎患者的預后相對好一些。

其四ILD 具有不同臨床表型如IPF多呈隱匿起病緩慢進展伴急性加重但一些則呈快速進展表型。NSIP可以呈富細胞型對激素治療反應好也可以呈纖維化型甚至進展纖維化表型預后與IPF相似。

其五不同的基因類型如IPF 表現為TOLLIPrs3750920TT 亞型對N-乙酰半胱氨酸有較好的治療反應生存預后好即可以從乙酰半胱氨酸治療中獲益TOLLIP CT 型rs3750920或TOLLIP CC 型rs3750920對N-乙酰半胱氨酸或無治療反應或加重。

二、f-ILD 的不可逆性

f-ILD 的主要病理表現為肺泡、小葉間隔增厚成纖維細胞增生膠原沉積肺泡擴張、支氣管上皮化生蜂窩狀改變肺結構破壞高分辨率CThigh resolution computed tomographyHRCT主要表現為網格伴蜂窩、牽拉支氣管擴張肺結構破壞當上述病變累及大于10%臨床診斷為f-ILD。f-ILD 多不可逆呈慢性進行性發展。IPF是典型的進行性發展的f-ILD其他如纖維化NSIP、結締組織疾病相關間質性肺疾病、具有自身免疫特征的間質性肺炎、纖維化過敏性肺炎、結節病、不能分類的特發性間質性肺炎、藥物相關性間質性肺疾病等這樣一些不同原因或不同類型的非IPF 的間質性肺疾病雖然在引發原因、影像、病理表現具有一定差異但都可以表現為纖維化并持續進展肺功能持續惡化具有高死亡風險與IPF相似呈進展f-ILD 表型。

目前推薦的進展f-ILD 的判斷標準是經HRCT判斷為f-ILD盡管經過標準治療疾病仍進展近24個月內變化符合下述任一項1FVC 下降≥10%25%≤FVC 下降＜10%伴癥狀加重35%≤FVC 下降＜10%伴HRCT 纖維化加重45%≤FVC下降＜10%伴DCO 下降≥15%5癥狀加重伴HRCT 纖維化加重。進展性f-ILD 是許多f-ILD 的共同表型抗纖維化治療可以延緩肺功能的下降。因此如何從臨床到分子定義纖維化及其進展對于適宜的人群開展早期抗纖維化治療、改善疾病預后具有重要意義。

三、f-ILD 的早期識別

(一)識別高危人群

ILD 的危險因素包括遺傳易感、老年、吸煙、環境暴露、病毒感染、胃食管反流、結締組織疾病等。美國一項研究對105例散發和家族性IPF患者一級親屬進行HRCT、肺功能、基因、端粒長度檢測發現33 例31%親屬有肺間質異常interstitial lung abnormalitiesILAs19 例18%診斷為ILD。Vanderbilt FIP 注冊研究發現纖維化間質性肺炎家族中336名未受累一級親屬中23%患者入組時有影像學ILAs63%在5年后有影像學進展1/4最后明確診斷為ILD。另一研究顯示家族性ILD 患者的無癥狀一級親屬中14%有HRCT 的間質改變35%有經纖維支氣管鏡肺活檢的間質病變。老年、吸煙史、外周血單核細胞端粒長度縮短、環境接觸史都與ILAs風險相關。

(二)早期發現ILAs或亞臨床ILD 或臨床前ILD

ILAs特指無ILD 病史或可疑病史的個體經CT 檢查偶爾發現的ILD 相關的非重力依賴的異常包括磨玻璃、網格、彌漫小葉中心結節牽拉支氣管擴張、蜂窩及非氣腫性囊狀改變而且這些異常影像達任何一肺區的5%以上。通常呈以下3種表現即非胸膜下非纖維化異常、胸膜下非纖維化異常或胸膜下纖維化異常。ILAs多見于老年、吸煙、COPD 患者等人群發現比例為7%～17%。亞臨床或臨床前ILD 是指患者存在ILD相關的影像、肺功能、組織學甚至分子的異常但無癥狀或沒有被診斷通常代表早期ILD。ILAs是CT 檢查偶爾發現的無臨床表現的ILD它可能完全吸收好轉也可能進展或被診斷為IPF或非IPF的特發性間質性肺炎或其他進展性f-ILD這樣ILAs發現可能將IPF 或相關的ILD 的認識或識別提前到亞臨床或臨床前階段。

對于高危人群進行早期CT 檢查可能早期發現ILAs或亞臨床ILD進而密切隨訪早期干預預防纖維化發生或進展由于CT 的輻射影響及篩查的效益不定針對高危人群的ILD 篩查也存在爭議。

(三)早期診斷

及時關注有無呼吸困難尤其活動呼吸困難、咳嗽雙肺Velcro啰音、杵狀指這些癥狀和體征雖然缺乏特異性但也有一定提示有利于進一步啟動ILD 診斷程序進行HRCT、肺功能、支氣管肺泡灌洗、肺活檢等檢查并進行多學科討論早期確診。

四、f-ILD 的早期治療

(一)去除導致纖維化發生或加重的危險因素

對于原因清楚的去除病因如過敏性肺炎、藥物相關等避免進一步環境或藥物暴露等。

(二)抗炎或免疫調節治療

對于細胞性NSIP、非纖維化過敏性肺炎、結締組織疾病相關間質性肺疾病等早期炎癥主導的ILD采用糖皮質激素抗炎或聯合免疫調節治療。

(三)抗纖維化治療

吡非尼酮、尼達尼布2個抗纖維化藥物除了應用于IPF外用于非IPF的進展性f-ILD同樣可以延緩這些患者的肺功能下降。但在f-ILD何時開始抗纖維化治療以及可否抗炎抗纖維化聯合治療等都需要進一步研究。

五、未來的研究

目前對各類f-ILD 自然病程、病理生理、疾病或纖維化演變及影響因素的認識尚不清晰缺乏早期識別或預測纖維化發生與進展的方法及早期干預策略。因此亟需建立大規模的f-ILD 專病隊列在此基礎上開展長期隨訪揭示與肺纖維化形成、進展或預后相關的危險因素、臨床表型及相應的基因型以指導個體化干預或治療系統評價冷凍肺活檢、外科開胸肺活檢或胸腔鏡肺活檢等方式的安全性與診斷的可靠性建立優化的f-ILD 肺組織學診斷方法明確ILD 的病變特征評價早期抗纖維化或抗炎抗纖維化聯合治療的效果以指導治療決策開展人工智能在f-ILD 的分型和定量評價研究以建立f-ILD 分型或肺纖維化嚴重程度的人工智能系統基于f-ILD 隊列利用單細胞多組學等技術鑒定肺纖維化早期疾病特征細胞群研發肺纖維化早期診斷或預測的生物標志物認識肺纖維化早期發生的病理機制明確干預靶點進一步篩選開發早期抗纖維化的靶向藥物。結合“臨床表型-影像-病理-生物標志物”建立f-ILD 早期識別及進展預警模型進而制定f-ILD 的防診治康的綜合管理策略。

利益沖突 作者聲明不存在利益沖突