阿司匹林聯合丙種球蛋白治療小兒川崎病研究進展

唐珍能

摘要：川崎病是一種好發于兒童的急性自限性血管炎，已成為發達國家兒童獲得性心臟病的主要原因。目前該病的病因及發病機制尚未完全明確，患兒存在高熱、血小板升高、全身性血管炎等表現，而阿司匹林為抗血小板藥，常用于該病的治療。但由于單一用藥作用有限，故臨床上多采取阿司匹林與靜脈用丙種球蛋白（IVIG）聯合用藥方案，可有效緩解患兒的癥狀、減輕川崎病引起的冠脈損傷。聯合用藥方案也是臨床治療川崎病的主要方法，但關于兩種藥物的作用機制尚在不斷探索中，故還需加強該方面的研究。此外，具體的IVIG初始用藥劑量及持續時間尚存在一定的差異，且長期用藥存在副反應，故聯合用藥的安全性尚值得進一步探討。為加強對聯合用藥療效及安全性的了解，本文就此展開研究，為臨床實踐提供參考。

關鍵詞：阿司匹林;丙種球蛋白;小兒川崎病;冠狀動脈損害

【中圖分類號】R97 ?【文獻標識碼】A ?【文章編號】1673-9026（2021）10--01

川崎病是一種涉及全身的血管病，主要由于全身中小血管發生炎性病變所致（以冠脈為主），可表現為高熱、皮疹、黏膜充血、淋巴結腫大等，隨著病情進展可形成冠脈血栓，嚴重影響患兒的生長發育，急性期還可出現心肌炎、心包炎等，誘發心力衰竭，危及患兒生命[1]。因此，加強對該病的治療尤為重要。阿司匹林聯合丙種球蛋白（IVIG）是臨床治療川崎病的主要方法，其療效及安全性均在臨床得到認可，具體的藥物作用機制尚在不斷探索中。為加強對小兒川崎病的臨床治療，本文就近些年的相關研究展開綜述。

1 阿司匹林治療小兒川崎病

阿司匹林是小兒川崎病基礎治療的首選藥物，由于小兒川崎病具有高熱、血小板升高、全身性血管炎等表現，而阿司匹林具有抗炎、抗血小板、鎮痛等功效。該藥可促進環氧化酶1絲氨酸殘疾的乙?；磻偈弓h氧化酶失活，減少血栓塞、前列腺素的合成，發揮抑制血小板凝集的功效[2]。在阿司匹林的用藥劑量上，國際上尚未形成統一，美國的初始劑量為80～100mg/（kg·d），分4次服用，但大劑量給藥對胃腸道的刺激較大;日本、西歐推薦初始劑量為30～50mg/（kg·d），已證實同樣有效;我國初始劑量與日本指南推薦的一致，即30～50mg/（kg·d），分3次服用[3]。上述研究中還指出，在給藥持續時間上，臨床上多待患兒退熱后3d開始減量，2周左右減少至3～5mg/（kg·d），同時需根據病情決定使用時間：①隨訪冠脈超聲，若患兒未出現冠脈損害（CAL）或急性期冠脈僅呈一過性擴張，則治療6～8周可停藥;②若患兒出現小到中等冠狀動脈瘤（CAA），則需繼續小劑量用藥直至CAA消失;③若患兒出現多個小到中等CAA或合并一個或多個巨大CAA，但無冠脈閉塞，則需長期服用阿司匹林聯合華法林抗凝;④若患兒并發冠脈分支閉塞，則在阿司匹林聯合華法林治療的基礎上，還需加用鈣通道阻滯劑以降低心肌耗氧。

由于阿司匹林本身無抗CAL作用，且單一用藥作用有限，故臨床上多采取聯合IVIG治療的方案。但在聯合用藥時，應加強對藥物相互作用的關注。阿司匹林可通過體溫調節中樞發揮解熱功效，而布洛芬可抑制阿司匹林的抗血小板聚集作用，故二者不推薦聯合使用[4]。長時期大劑量使用阿司匹林存在誘發瑞氏綜合征的風險;若患兒患有水痘、流感，應避免使用阿司匹林治療;此外，環氧化酶1的抑制作用可在血小板中持續8～10d，停用阿司匹林后該作用會持續幾天以上，故無需更換抗血小板藥[5]。

2 IVIG治療小兒川崎病

1984年IVIG首次用于川崎病的治療，并取得良好的療效，后在臨床得到推廣。目前認為，臨床明確川崎病診斷后，病程在10d內需盡早使用IVIG治療;而病程超過10d的患兒，若其C反應蛋白>30mg/L或血沉增快伴發熱或CAA，則需應用IVIG，若無炎癥指標異常、無發熱、無CAA，則無需IVIG治療[6]。臨床上IVIG靜脈輸注的方案主要包括三種：①大劑量（2g/kg）單次輸注方案，輸注時間為10～12h;②5天療法：400mg（kg·d）靜脈輸注，輸注時間為2～3h，連續用藥5d;③1.0g（kg·d）靜脈輸注，輸注時間為4～6h。王朝輝[7]等將400mg（kg·d）劑量與2g/kg劑量進行對比，即大劑量與5天療法的對比，結果發現大劑量組臨床有效率為96.30%，高于5天療法組70.37%;大劑量組皮疹、手足僵硬、黏膜充血、淋巴結腫大消退時間均短于5天療法組，提示大劑量IVIG治療能夠提升臨床療效。李冬娥[8]等將2g/（kg·d）與1 g/（kg·d）兩種劑量進行對比，結果發現前者退熱時間明顯縮短，且前者CAL發生率（14.00%）較后者低（26.00%），提示大劑量IVIG治療的效果更為顯著，且在預防CAL發生方面具有明顯優勢。目前，臨床上尚未明確最為有效的用藥方案，故還需進行不斷的探索。

雖靜脈用IVIG是目前治療川崎病的一線藥物，但仍存在10%～20%的患兒對IVIG無反應，導致有效率降低，故需結合甲潑尼龍、環孢素、血漿置換等治療[9]。隨著研究的不斷深入，發現IVIG存在副反應，包括無菌性腦膜炎、Coombs陽性的溶血性貧血，前者停藥后即可恢復，無神經系統并發癥，后者在AB血型患兒中較為明顯[10]。

3 聯合治療川崎病

徐閃[11]等發現，阿司匹林聯合IVIG組有效率高于單一阿司匹林組，且能夠縮短癥狀改善時間及總治療時間、改善血液檢驗結果、降低CAL發生率，證實聯合治療的療效及安全性。王婉霞[12]等發現，與單獨IVIG治療對比，阿司匹林聯合IVIG治療可提升臨床有效率、縮短癥狀消退時間，同時聯合治療在改善患兒外周血CD4+、CD25+Treg細胞、淋巴細胞亞群比例失衡方面效果更為顯著。趙有麗[13]等發現阿司匹林聯合大劑量IVIG在降低血清腦利鈉肽水平方面的效果優于阿司匹林聯合常規劑量IVIG治療組，且能夠降低心血管并發癥發生率。章晉[14]等發現阿司匹林聯合IVIG治療能夠抑制外周血NOD樣受體-3炎癥小體的形成，為該治療方案的作用機制之一。由此可見，聯合治療方案的療效及安全性值得肯定，優于單一用藥組。

4 小結

目前認為，阿司匹林聯合IVIG治療的療效由于單一治療，且還能減輕川崎病所致的CAL。在作用機制方面，阿司匹林為抗血小板藥還具有抗炎、鎮痛等作用，能夠減輕機體的血管炎性反應;IVIG能夠顯著調節機體的免疫反應，并減輕血管內皮損傷，在預防CAL方面具有顯著優勢，其他具體的作用機制尚在不斷探索中。但長期藥物治療所引起的不良反應仍不同忽視，故在治療中還需加強對患兒不良反應的監測。雖目前針對聯合治療取得一定的進展，但川崎病的具體發病機制及藥物作用機制尚未明確，在今后的研究中還需積極利用新的技術開發更為有效、安全的藥物。

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