血小板—纖維蛋白凝塊強度、P-選擇素與急性腦梗死患者復發的相關性及其預測價值

玄洪雷，啜紅斐，李珊珊，張寧寧，吳兵，郝新斌

急性腦梗死是臨床常見的急危重癥，患者因腦部血供障礙導致腦組織出現缺血缺氧性損傷，口角歪斜、言語及意識障礙等癥狀，若未得到及時有效的治療可造成永久性腦損傷，具有較高的致死率和致殘率[1]。急性腦梗死具有較高的復發率，且與首發急性腦梗死患者相比，復發后患者致死、致殘風險均明顯升高[2-3]，對患者的生命健康構成巨大的威脅，若能盡早篩選出復發高風險人群進行早期干預，或可有效改善患者的預后。血小板—纖維蛋白凝塊強度(ADP-induced platelet-fibrin clot strength，MAADP)是血栓彈力圖儀的一項檢查指標，其數值對血栓再形成風險及出血風險均具有較好地評估價值，可用于輔助臨床治療缺血性心腦血管疾病時治療方案的制定[4-5]。P-選擇素是血小板激活的標志物，其在急性腦梗死患者血清中表達明顯升高，且與患者的病情嚴重程度密切相關，相關研究還顯示，P-選擇素可用于預測不穩定心絞痛患者主要不良心血管事件的發生風險[6-7]。MAADP、P-選擇素預測急性腦梗死患者復發的研究鮮有報道，鑒于此，本研究分析二者與急性腦梗死患者復發的相關性及其預測價值，以期為臨床制定急性腦梗死復發風險預測模型提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年10月—2020年6月遼陽市中心醫院神經內科收治急性腦梗死患者282例，以6個月內出現急性腦梗死復發患者納入復發組(n=30)，未復發患者為未復發組(n=252)。復發組患者糖尿病比例、房顫史比例均高于未復發組，差異有統計學意義(P<0.05)，2組患者的性別、年齡、體質量指數、高血壓比例、高血脂癥比例、吸煙史比例、治療方式、血肌酐、尿素氮、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血小板計數等資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會審核(審批號：201809012)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組急性腦梗死患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①根據中華醫學會制定的相關標準進行診斷[8]，確診首次患有急性腦梗死；急性腦梗死復發的定義為經規范治療癥狀好轉或痊愈的患者再次發生急性腦梗死；②均接受氯吡格雷聯合阿司匹林的雙重抗血小板治療；③發病到治療時間<8 h，有完整的臨床資料及隨訪資料。(2)排除標準：①合并腦出血、顱內感染等腦部疾??；②合并惡性腫瘤、血液系統疾病、嚴重肝腎功能障礙；③對氯吡格雷或阿司匹林過敏，或治療依從性低的患者；④近期使用過華法林等影響血小板聚集功能的藥物；⑤近期出現過嚴重感染或接受過大型外科手術者。所有患者均根據相關指南的要求進行治療[8]。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 MAADP及P-選擇素檢測： 患者于雙重抗血小板方案治療7 d后采用血栓彈力圖儀(TEG5000型，美國Hemoscope公司)檢測MAADP；同時抽取患者空腹肘靜脈血5 ml，離心提取血清，采用上海酶聯生物科技有限公司提供試劑盒以酶聯免疫吸附法檢測P-選擇素水平。

1.3.2 隨訪情況： 對患者進行6個月的隨訪，主要以門診或電話形式隨訪，統計患者急性腦梗死復發情況。

2 結 果

2.1 急性腦梗死復發率 對282例患者進行6個月的隨訪，急性腦梗死患者經規范治療癥狀好轉或痊愈后再次發生急性腦梗死30例，復發率為10.64%。

2.2 2組MAADP及P-選擇素比較 復發組MAADP及P-選擇素水平均高于未復發組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 2組急性腦梗死患者MAADP及P-選擇素水平比較

2.3 MAADP、P-選擇素對急性腦梗死患者復發的預測價值 ROC分析顯示，MAADP、P-選擇素及二者聯合用于預測急性腦梗死患者復發的曲線下面積(AUC)分別為0.819(95%CI0.730～0.908)、0.796(95%CI0.706～0.885)、0.847(95%CI0.798～0.896)，約登指數分別為0.517、0.509、0.648， 二者聯合應用預測價值高于各自單獨預測，見表3、圖1。

表3 MAADP、P-選擇素預測急性腦梗死患者復發價值分析

注：MAADP.血小板—纖維蛋白凝塊強度；ROC.受試者工作特征曲線

2.4 急性腦梗死患者復發的影響因素分析 以糖尿病、房顫史、MAADP、P-選擇素為自變量，以急性腦梗死患者在6個月內的復發情況為因變量，進行多因素Logistic回歸模型分析， 結果顯示，有糖尿病、有房顫史及MAADP、P-選擇素水平過高均是急性腦梗死患者復發的危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 急性腦梗死患者復發的影響因素分析

3 討 論

急性腦梗死是世界范圍內的主要致死性疾病之一，近年來其發病率呈遞增的趨勢，給全球的健康問題帶來了巨大的挑戰[9]。我國一項納入6 070例初發急性腦梗死患者的研究顯示[10]，患者出院3個月的復發再入院率為8.57%，本研究結果顯示，282例急性腦梗死患者6個月復發率為10.64%，從這些數據可以看出急性腦梗死具有較高的復發率。若可以在早期準確、有效地篩選出急性腦梗死復發高風險人群，將有助于進行積極的二級預防干預，這對于降低復發率、改善患者預后具有重要意義。糖尿病、房顫均會增加急性腦梗死的發病風險，本研究結果發現二者亦是急性腦梗死患者復發的危險因素。糖尿病可增加動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性，且與非糖尿病患者相比，糖尿病患者血小板高反應性的發生率明顯升高，這也導致患者在接受雙聯抗血小板治療后再發缺血事件的風險依然較高[11]。房顫患者的血液易呈高凝狀態，導致血栓形成的風險顯著增加，據統計房顫患者發生急性腦梗死的風險是正常人群的5倍[12]。

血栓彈力圖儀是臨床常用的檢測儀器，可從血小板聚集、凝血、纖溶等方面動態監測凝血情況，MAADP是其中一項檢查指標，可較好地反映活化的血小板和纖維蛋白共同形成的最大血凝塊強度。MAADP對出血和血栓風險均有較好的評估作用，國內外指南均指出，若MAADP<31 mm提示出血風險高，MAADP>47 mm則提示血栓風險高[13-14]。本研究結果顯示，復發組MAADP高于未復發組，且MAADP過高是急性腦梗死患者復發的危險因素，這提示急性腦梗死復發者血液呈高凝狀態，易促進血栓形成，進而提升疾病復發的風險。Wang等[15]對218例接受支架治療的缺血性腦血管病患者進行了98～226 d的隨訪，結果發現MAADP可用于預測患者再發缺血事件的風險，最佳臨界值為49.95 mm。本研究通過ROC分析發現，MAADP用于預測急性腦梗死患者復發的價值較高，且預測復發的最佳臨界值為48.12 mm，該數值與相關指南中推薦的血栓形成風險預警值(MAADP>47 mm)較為接近，提示臨床可通過檢測MAADP評估患者復發的風險。

P-選擇素是細胞黏附分子選擇素家族的一員，在人體內既能以可溶性蛋白的形式存在血液循環中，又能以膜蛋白的形式表達于血小板和內皮細胞表面。近年來的研究顯示[16]，P-選擇素在血栓形成的過程中發揮著重要的作用，且在急性冠狀動脈綜合征、急性腦梗死等多種缺血性心腦血管疾病患者血液中的表達水平明顯上升[17-18]。Chen等[19]的研究顯示，P-選擇素可用于預測外周動脈疾病患者介入治療后血管再狹窄，而急性腦梗死患者復發與介入治療后血管再狹窄的病理機制存在多處共同點，因此可推測P-選擇素可能也可用于評估急性腦梗死患者復發的風險。本研究結果顯示，復發組P-選擇素水平高于未復發組，且P-選擇素水平過高是急性腦梗死患者復發的危險因素，這提示P-選擇素水平與急性腦梗死的復發情況密切相關。P-選擇素可能主要通過以下幾條途徑促進血栓的形成：(1)血小板聚集是血栓形成的關鍵步驟，而血小板聚集體的維持依賴于P-選擇素，在聚集發生的初期纖維蛋白原會與GP Ⅱb/Ⅲa互相結合，進而連接相鄰的血小板，而P-選擇素的凝集素結構域可與血小板表面的硫化物相互結合，進一步穩定已橋接的血小板，促進大量血小板聚集[20]；(2)P-選擇素可通過促進白細胞與血管細胞黏附分子-1結合誘導白細胞黏附、聚集到動脈粥樣硬化內皮細胞表面，促進炎性因子分泌，進而加速動脈粥樣硬化斑塊的發展[21]。

本研究通過ROC分析發現，MAADP、P-選擇素用于預測急性腦梗死患者復發的曲線下面積分別為0.819(95%CI0.730～0.908)、0.796(95%CI0.706～0.885)，提示二者對急性腦梗死患者復發的預測價值較高。然而單一指標預測急性腦梗死患者復發均存在一定的局限性，目前的趨勢是多個指標聯合應用、構建綜合評估模型，本研究進一步分析發現，MAADP、P-選擇素聯合應用后預測價值可得到進一步提升。

綜上所述，MAADP、P-選擇素與急性腦梗死患者復發密切相關，二者聯合應用可較好地輔助臨床預測患者的復發風險，具有一定的臨床應用價值。在后續研究急性腦梗死復發的綜合評估模型時，可考慮納入MAADP及P-選擇素2個指標。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

玄洪雷、啜紅斐、李珊珊：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；張寧寧：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改;吳兵：進行統計學分析；郝新斌：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核