糖基化載脂蛋白A-I和腎損傷因子-1聯合檢測對冠心病診斷價值的初步研究*

李長平,朱亞文,余 翠,張明茹,陳 忠,△

1.上海交通大學附屬第六人民醫院心血管內科，上海 200233;2.上海海洋大學水產與生命學院，上海 201306;3.復旦大學附屬中山醫院心血管內科，上海 200032

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)是一種常見的心血管疾病，嚴重影響人們的生命健康和生活質量。研究顯示，血漿高密度脂蛋白(HDL)具有心血管保護作用，HDL水平與心血管風險呈負相關，HDL每增加一個標準差(15 mg/mL)，患冠心病的風險下降22%[1]。載脂蛋白A-I(ApoA-I)是HDL的主要蛋白組分，其通過加速膽固醇逆向轉運及抗炎、抗氧化、抗凋亡和改善內皮細胞功能等機制抑制動脈粥樣硬化進程，降低冠心病發病風險[2]。HDL或ApoA-I易受氧化和糖基化，形成糖基化載脂蛋白A-I(gly-ApoA-I)，ApoA-I的糖基化與冠心病的嚴重程度和冠狀動脈粥樣斑塊的進展密切相關[3-4]。有研究還發現，腎損傷因子-1(KIM-1)可能也是心血管疾病發展的有用預測因子[5-8]。然而，gly-ApoA-I和KIM-1聯合檢測對冠心病診斷價值及具體臨床意義目前尚不明確，本文對此進行研究。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年5月10日至2019年5月10日在上海交通大學附屬第六人民醫院心內科住院期間確診、臨床資料完整，且符合納入標準的136例冠心病患者作為病例組，排除既往心肌梗死、心肌病、心臟瓣膜病、肝臟疾病、急慢性腎功能不全、消化系統疾病及血液系統疾病。病例組根據我國相關指南診斷標準[9-10]，分為穩定性心絞痛(SAP)53例(SAP組)，不穩定性心絞痛(UAP)42例(UAP組)，急性心肌梗死(AMI)41例(AMI組)。同期收集因疑診冠心病在上海交通大學附屬第六人民醫院住院并經冠狀動脈造影等檢查排除冠心病的50例患者作為對照組。

1.2方法 采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測研究對象血漿gly-ApoA-I和KIM-1水平，試劑盒分別購自上海滬震實業有限公司和上海基免生物技術有限公司，由上海交通大學附屬第六人民醫院中心實驗室進行統一質控和檢測。同時收集研究對象的基本臨床資料及生化指標等數據。

2 結 果

2.1病例組與對照組一般特征比較 病例組中男86例，女50例；平均年齡(69.08±12.69)歲；對照組中男24例，女26例；平均年齡(65.34±14.51)歲。與對照組比較，病例組2型糖尿病及吸煙比例更高(P<0.05)；KIM-1、gly-ApoA-I、肌鈣蛋白-I(cTnI)、N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)及超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平更高(P<0.05)。見表1。

表1 病例組與對照組一般特征比較

組別nhs-CRP(x±s,mg/L)白細胞計數(x±s,×109/L)血紅蛋白(x±s,g/L)TG(x±s,mmol/L)LDL-C(x±s,mmol/L)對照組506.41±1.29a6.23±2.06133.92±25.231.76±0.273.21±0.83病例組13616.50±3.637.22±2.52131.47±20.621.69±0.242.98±0.91

組別nHDL-C(x±s,mmol/L)SCr[M(P25,P75),μmol/L]UA(x±s,μmol/L)cTnI[M(P25,P75),ng/mL]NT-proBNP(x±s,pg/mL)對照組501.14±0.3572.50(62.00,84.00)349.40±98.090.010(0.004,0.020)a512.35±154.06a病例組1361.43±0.2774.00(63.00,94.00)376.28±113.270.020(0.010,0.210)2981.66±692.09

2.2不同表型冠心病患者和對照組患者gly-ApoA-I和KIM-1水平比較 與對照組比較，SAP組、UAP組和AMI組gly-ApoA-I和KIM-1水平均明顯升高(P<0.05)。與SAP組比較，UAP組和AMI組gly-ApoA-I和KIM-1水平均明顯升高(P<0.05)。與UAP組比較，AMI組gly-ApoA-I和KIM-1水平均明顯升高(P<0.05)。見表2。

表2 不同表型冠心病患者和對照組患者gly-ApoA-I和KIM-1水平比較[M(P25，P75),ng/mL]

2.3gly-ApoA-I與KIM-1相關性分析 Pearson相關性分析顯示，gly-ApoA-I與KIM-1水平均呈正相關(r=0.788、P<0.001)。同時，gly-ApoA-I與cTNT-I、NT-proBNP呈正相關(r=0.667、0.561，P<0.05)；KIM-1與NT-proBNP呈正相關(r=0.611、P<0.05)，與cTnI無相關性(P>0.05)。

2.4gly-ApoA-I、KIM-1對冠心病輔助診斷效能分析 gly-ApoA-I診斷冠心病的曲線下面積為0.802(95%CI:0.769～0.891，P<0.001)，靈敏度為靈敏度為82.1%，特異度為86.4%；KIM-1診斷冠心病的曲線下面積為0.795(95%CI:0.717～0.873，P<0.001)，靈敏度為83.6%，特異度為80.2%，特異度為92.2%；二者聯合檢測診斷冠心病的曲線下面積為0.898(95%CI:0.838～0.937，P<0.001)，靈敏度為94.6%。見圖1。

圖1 gly-ApoA-I、KIM-1及聯合檢測對冠心病輔助診斷效能ROC曲線

3 討 論

臨床研究顯示，當HDL發生氧化、糖基化結構修飾后，其調節內皮細胞功能、抑制血小板激活、抗炎、抗氧化等功能下降，冠狀動脈疾病風險增加[11-12]。LI等[13]研究發現，AMI急性期應激性高血糖和高血栓負荷狀態下HDL更易發生氧化和糖基化，并可能對疾病產生不良影響。冠心病合并糖尿病患者血漿ApoA-I糖基化程度明顯升高，且與冠狀動脈病變程度相關[3-4]。本研究結果顯示，病例組2型糖尿病發生率較高，隨著冠心病臨床嚴重程度變化，從穩定狀態到不穩定狀態，gly-ApoA-I水平在SAP、UAP及AMI組中總體呈逐漸升高趨勢，與國內外研究結果相一致[1,3]。

KIM-1是一種腎臟生物標志物，正常情況下，腎近端小管中不存在KIM-1基因或蛋白表達，任何導致上皮細胞去分化或毒性腎損傷的病理生理狀態均會誘導KIM-1 mRNA合成，隨后KIM-1合成并在其受影響區域近端小管頂端膜上積聚，因此，其可能為判斷腎損傷的新的生物標志物[5]。有研究者發現，腎臟功能狀態與心血管疾病患者預后密切相關，高KIM-1水平可能與心力衰竭和心血管死亡的高風險相關，推測KIM-1可能是心血管疾病發展有用的預測因子[7-8]。本研究結果顯示，與SAP組相比，UAP和AMI組KIM-1水平升高，提示KIM-1與冠心病臨床表型演變或冠狀動脈斑塊不穩定性進展相關，值得進一步研究。

近年來，雖然我國在冠心病診療技術等方面取得了較大進展，但其患病率和病死率仍然很高。預測冠狀動脈疾病存在的無創模型可能有助于早期診斷及早期干預，最終減輕冠心病帶來的社會經濟負擔。IBRAHIM等[6]開發了一套依托于載脂蛋白C-I、KIM-1、中期因子、脂聯素的冠狀動脈疾病無創生物預測系統，提高了冠心病診斷的準確性，但該系統仍然比較復雜。本研究中筆者觀察到，gly-ApoA-I與cTnI、NT-proBNP傳統心血管疾病生物標志物均呈正相關，KIM-1與NT-proBNP也呈正相關。進一步根據gly-ApoA-I、KIM-1聯合檢測診斷冠心病ROC曲線結果分析，其診斷冠心病靈敏度均較高，二者聯合檢測進一步提高診斷冠心病的靈敏度，具有潛在的臨床應用價值，支持其在冠心病危險分層和預后評估中的潛在應用價值和意義。

綜上所述，本研究觀察到冠心病患者gly-ApoA-I和KIM-1水平升高，二者水平呈正相關，并且gly-ApoA-I和KIM-1聯合檢測對診斷冠心病有一定價值。開展多中心、大樣本隨機對照研究有助于深入闡明2項指標的臨床診斷和預后價值，有利于冠心病患者的早期危險分層及預后評估。