AKT抑制劑的機理及其在癌癥治療中的作用

王涵瀟 黎文海

【摘要】當今社會，癌癥的存在嚴重威脅著人類的生命健康，而與癌細胞的增生、轉移等密切相關的各種細胞信號通路、調控機制等都與AKT位點有關。其中PI3K-AKT信號通路在癌癥發展中十分重要，對細胞生長、增殖等過程中都占據舉足輕重的地位。本文介紹了AKT抑制劑的機理、其在癌癥治療中的作用及研究進展，以期為癌癥的治療積累經驗。

【關鍵詞】癌癥;信號通路;AKT;抑制劑;化學合成;活性檢測

1. 癌癥治療領域的現狀

1.1 癌癥的成因及癌細胞擴散原理

癌癥是一種嚴重威脅我們國家人民身體、社會和諧的頑疾。根據研究，誘發癌癥的因素有很多，包括遺傳因素、食用過期霉變的食品、暴露于電離輻射等。癌癥有很多種不同的分類并且處于不斷進化的過程中，一些信號因子與癌癥不斷惡化發展密切相關，它們占據著十分重要地位，能夠避開各種細胞障礙，為腫瘤細胞增值提供便利條件;癌細胞里的細胞呼吸鏈具有能量代謝、基因編程等功能，通過分配和重整，免疫系統有可能被某些細胞因子所破壞導致癌細胞的擴散。

1.2 癌癥治療的基本方略

小分子靶向藥物能夠特異性地抑制靶點分子的細胞正常生理活動，它們通常是信號傳導抑制劑，在進入人體內能夠根據預先設定的目標特征，以一些特異性的技術來找尋需要治療的病理部位，以便有效地治療以及改善病灶組織，恢復組織正常功能。

2. AKT抑制劑在癌癥治療中的作用

2.1 AKT信號通路與抑制

受體分子中有一些帶著正電荷的粒子，對配體的激活有重要影響。生長因子往往都是相互獨立的，是可以被激活的。在正常生理活動中，體細胞會發生突變，它們會激活更多的下游通路，一系列案例表明，這種突變是癌細胞基因組的DNA測序分析的重要參考依據，而后者就成為人體的某些生理活動的重要基礎。

眾所周知，不同信號通路之間協同工作，共同服務于惡性腫瘤增殖。PI3K-AKT通路對于腫瘤發展十分重要，它成為判斷患者體內癌細胞細胞生長情況的重要標志之一，在國內外的腫瘤研究領域里，抑制該信號通路已經成為抑制癌細胞增生以及治療惡性腫瘤的研究重點和難點。通過獲得控制細胞遷移、維持促生信號、周期調控的能力，發現癌細胞會通過細胞膜表面的某些蛋白、信號源發出信號。實驗發現，啟動子甲基化導致前蛋白表達缺失，由此形成了很好的負反饋環和其他信號通路，實驗證明它們廣泛存在于人類癌細胞中。

2.2 AKT抑制癌細胞機理

AKT抑制劑的抑制機理是確定在一個固定的ATP濃度（300μM）或肽（30μM），而第二種物質有著不盡相同的濃度。利用相關數據處理軟件對整個原始數據集同時進行線性混合抑制方程的擬合。HTRF進行檢測標記抗磷抗體和鏈霉親和素連接的某一種配體，它與底物肽上的生物素片斷結合。AKT過表達在多種細胞類型中均具有抗凋亡作用，而顯性負AKT的表達則阻斷了多種生長因子促進生存的能力。一系列先導優化研究表明，復合物3G（GSK690693）是一種新型AKT抑制劑，通過抑制CiSK3的磷酸化水平來測定AKT活性。免疫缺陷小鼠腹腔注射3G可抑制人乳腺癌異種移植物中CSK3S磷酸化的腫瘤生長。

2.3 AKT抑制劑的分類

AKT抑制劑多是pH結構域抑制劑和變構抑制劑，因為ATP競爭性抑制劑曾被認為缺乏激酶選擇性，容易同時抑制其他激酶，導致脫靶毒性。MK-2206是近些年研究成功的、一種高效的AKT激酶抑制劑，是臨床研究最多的AKT變構抑制劑。GSK690693是對AKT亞型具有一定的選擇性，它們的IC50值分別為2，13和9nm，可抑制AKT激酶1、2和3。Perifosine是一種有效的口服AKT和p70S6激酶抑制劑，IC50為17nm，是最早進入臨床試驗的pH結構域抑制劑。

2.4 AKT抑制劑的一般設計合成思路

藥用化學研究表明，目前的研發方法很少影響激酶選擇性抑制的測量，對于AKT來說，一個亮氨酸殘基排列在這個八角形分子的后面，而ROCKI中相應的殘基是蛋氨酸。側鏈C7固定為氨丙基醚，對于五元或六元以上的分子來說，五元環芳基中雜原子的性質和位置影響了AKT的活性，可以通過引入特定的五元環，適度的改善抑制劑選擇性，通過AKT分子口袋的開口特點推斷，炔鍵間隔可以更適合穿過這個開口，從而使一系列的氫鍵末端不能接觸到它并發揮活性，并引入胺側鏈修飾，優化細胞效能。

3.總結與展望

綜合以上敘述，AKT及相關信號通路在癌細胞增殖擴散中的發揮著重要作用，相信在接下來的時間里通過發展AKT抑制劑研究，癌癥研究領域工作者們能夠研發出更多新型性能優良的AKT抑制劑，攻克毒副作用和藥代動力學性質較差等難點，并在藥物合成領域取得進展，研究開發出更加高效的合成路線，優化合成路線，提高產率，為癌癥治療難題帶來新的解決思路和突破方案！

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作者簡介：王涵瀟（1998年1月出生）;性別：男;民族：漢族;籍貫：江蘇南京;學歷：碩士在讀;單位：中國藥科大學;研究方向：藥物化學與藥物分子開發研究

通訊作者：黎文海