阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征對精神分裂癥患者睡眠及認知功能的影響研究

宋蘇琪 ，張凱 ，周曉琴 ，劉寰忠 *

精神分裂癥指以明顯的陽性癥狀、陰性癥狀、精神運動性障礙及現實檢驗能力嚴重受損為特征的一組精神障礙。流行病學調查研究顯示，國內精神分裂癥終生患病率為0.9%，影響著眾多的患者及其家庭［1］。精神分裂癥患者常存在認知功能障礙，包括注意、執行功能、工作記憶、情節記憶、抽象概括和創造力等方面的缺陷［2-4］。除此之外，精神分裂癥患者常合并其他軀體疾病，如阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）［5］。OSAS 是 指由于患者上氣道塌陷或阻塞，從而引起呼吸暫停和通氣不足等一系列癥狀。OSAS在精神科治療過程中常被漏診。有研究發現，門診精神分裂癥患者中OSAS患病率為14%，但高達44%的患者此前未被診斷為OSAS［6］。臨床研究發現，OSAS會導致患者出現認知功能損害，如注意力、記憶力和執行能力下降［7-9］。一項為期一年的臨床研究發現，改善患者OSAS癥狀后，其認知功能也隨之改善［10］。OSAS對精神分裂癥患者睡眠和認知功能的影響尚未見報道。多導睡眠監測（polysomnography，PSG）是診斷OSAS的“金標準”。PSG實際操作難度大，過程繁瑣，環境要求高，費用相對較貴，同時由于患者的特殊性，難以在精神分裂癥患者中廣泛使用。前期研究發現，心肺耦合分析（cardiopulmonary coupling，CPC）技術和PSG診斷OSAS具有一致性，但更簡便、易操作［11］。本研究旨在使用一種相對簡便有效的睡眠監測技術（CPC），探討OSAS對精神分裂癥患者睡眠及認知功能的影響。

本文創新點：

本研究通過心肺耦合分析評估精神分裂癥患者中合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）的臨床特征，發現伴OSAS的精神分裂癥患者睡眠和認知功能損害更為嚴重，表現為淺睡時間、覺醒時間等睡眠指標與精神分裂癥患者的認知功能呈負相關。如果能夠早期對精神分裂癥患者進行CPC檢查，并及時干預，可能有效減少OSAS導致的睡眠和認知損害，在臨床上有實用意義。

本文局限性：

本研究是一項橫斷面研究，未進行長期的隨訪觀察，OSAS和精神分裂癥的相互聯系，仍有待進一步觀察，其次CPC作為臨床篩查工具不能很好地評估OSAS的低氧血癥，這可能對認知功能的評判造成影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究選取2018年3月至2019年12月在安徽醫科大學附屬巢湖醫院精神科住院的精神分裂癥患者為研究對象。納入標準：（1）年齡18～65周歲，漢族；（2）符合《ICD-10精神與行為障礙分類》［12］中精神分裂癥的診斷標準；（3）夜間巡房時發現有夜間打鼾、睡眠時可觀察到的呼吸暫停及中文版Epworth嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）得分＞6分；（4）小學及以上文化，能夠配合完成整個測驗過程。排除標準：（1）嚴重的軀體疾病如心臟、肝臟、腎臟功能衰竭或者腦血管疾病；（2）上氣道腫瘤或者壓迫氣道疾病；（3）嚴重的心律失常；（4）妊娠期婦女；（5）CPC采集有效性＜80%或采集過程中斷。

選取同期在安徽醫科大學附屬巢湖醫院體檢中心體檢的健康人群作為對照組（31例）。納入標準：（1）不符合ICD-10中任一精神疾病診斷標準；（2）無重大心血管系統疾病、肝腎功能衰竭病史；（3）年齡18～65周歲，漢族。

本研究獲安徽醫科大學附屬巢湖醫院倫理委員會批準（編號：201705-kyxm-06），研究對象或其家屬均知情并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 研究對象一般人口學資料收集 采用自制一般人口學資料調查表（參照以往臨床研究的文獻設計）收集入組研究對象性別、年齡、受教育年限、吸煙情況、體質量、身高，并計算體質指數（BMI）。從住院電子醫療系統收集精神分裂癥患者的病程、服用抗精神病藥物劑量。在本研究中，受教育年限定義為：小學=5年，初中=8年，中專/高中=11年，大學本科=15年。吸煙定義為目前存在吸煙行為，近2周內每天吸煙超過1支，每周吸煙超過5 d。抗精神病藥物劑量換算：氯丙嗪等效劑量采用世界衛生組織（WHO）推薦的規定日劑量（DDD）法（在線換算獲取網址：https://www.whocc.no/atc_ddd_index/）。

1.2.2 認知功能評估 采用重復性成套神經心理狀態測驗（Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status，RBANS）評定入組對象認知功能。該量表包含12個條目，包括認知功能的5個因子：即刻記憶（詞匯學習、故事復述）、視覺廣度（圖形臨摹、線條定位）、言語功能（圖畫命名、語義流暢性）、注意力（數字廣度、編碼測驗）和延時記憶（詞匯回憶、詞匯再識、故事回憶和圖形回憶），得分越高，說明認知功能越好。以上量表評估工作均由經過專業培訓的精神科醫師完成。

1.2.3 臨床癥狀評估 采用陽性和陰性綜合征量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）的陽性癥狀量表、陰性癥狀量表、一般精神病理癥狀量表以及量表總分評估患者的臨床精神癥狀。使用ESS評估患者的主觀嗜睡傾向。ESS包括8個條目，每個條目計0～3分，總分為0～24分。ESS得分＞6分，提示有日間嗜睡。

1.2.4 睡眠檢測 使用南京豐生永康軟件科技有限責任公司的CPC分析系統檢測患者睡眠情況。根據心率和呼吸耦合的次數和頻率，由電腦軟件自動分析生成CPC睡眠頻譜。睡眠參數包括睡眠總時間、熟睡時間、淺睡時間、快速眼球運動（REM）睡眠時間、覺醒時間、初入熟睡時間、睡眠效率及睡眠呼吸暫停指數（apnea hypopnea index，AHI）。本研究中，入組的精神分裂癥患者均進行CPC檢測，對照組不進行CPC檢測。

CPC分析技術運用傅里葉變換算法，分析心率變異度（heart rate variability，HRV）和心電圖導出的呼吸信號之間的耦合強度從而評估睡眠質量，當HRV和呼吸的耦合頻率增加，在CPC分析中顯示為高頻耦合（HFC），是穩定睡眠的指標；而兩者間耦合頻率的降低，顯示為低頻耦合（LFC），則是不穩定睡眠的指標。高低頻耦合（e-LFC）是LFC的一個亞型，反映呼吸暫停/通氣不足，與睡眠呼吸障礙相關。通過計算LFC的持續時間和頻率得出相應的AHI值用以評估睡眠呼吸紊亂的程度。以CPC檢測下AHI≥5次/h［13］作為分組標準，將80例精神分裂癥患者分為伴OSAS組（n=35）和不伴OSAS組（n=45）。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。各變量間的相互關系采用Spearman秩相關分析，認知功能影響因素分析采用多元線性回歸分析。以雙側檢驗P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般人口學資料、睡眠和認知功能比較 3組研究對象性別、年齡、受教育年限、吸煙、BMI比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。3組研究對象即刻記憶得分、視覺廣度得分、言語功能得分、注意力得分、延時記憶得分、RBANS總分比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。伴OSAS組患者病程為4～30年，平均病程為（11.6±7.9）年；氯丙嗪當量為（680.00±301.52）mg。不伴OSAS組患者病程為3～30年，平均病程為（12.6±9.2）年；氯丙嗪當量為（678.89±248.29）mg。不伴OSAS組患者與伴OSAS組患者病程、氯丙嗪當量比較，差異無統計學意義（χ2=-0.28，P=0.78；t=-0.42，P=0.68）。

表1 三組研究對象一般人口學資料和認知功能得分比較Table 1 Comparison of general demographic data and cognitive function scores of the three groups of research objects

2.2 伴OSAS組與不伴OSAS組患者睡眠、精神癥狀和認知功能比較 兩組睡眠總時間、REM睡眠時間、初入熟睡時間、睡眠效率、陽性癥狀得分、一般精神病理癥狀得分、ESS得分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。伴OSAS組患者熟睡時間短于不伴OSAS組，淺睡時間、覺醒時間長于不伴OSAS組，AHI、陰性癥狀得分、PANSS總分高于不伴OSAS組，即刻記憶得分、視覺廣度得分、言語功能得分、注意力得分、延時記憶得分、RBANS總分低于不伴OSAS組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 伴OSAS組與不伴OSAS組精神分裂癥患者睡眠、精神癥狀和認知功能比較Table 2 Comparison of sleep，psychiatric symptoms and cognitive functions between schizophrenia patients with and without OSAS

2.3 精神分裂癥患者認知功能影響因素相關性分析 即刻記憶得分、視覺廣度得分與病程、陰性癥狀得分、AHI呈負相關（P＜0.05），言語功能得分與年齡、病程、一般精神病理癥狀得分、淺睡時間、覺醒時間、AHI呈負相關（P＜0.05），注意力得分與年齡、病程、陰性癥狀得分、AHI呈負相關（P＜0.05），延遲記憶得分與陰性癥狀得分、AHI呈負相關（P＜0.05），RBANS總分與病程、陰性癥狀得分、潛睡時間、覺醒時間、AHI呈負相關（P＜0.05），見表3。

表3 精神分裂癥患者認知功能影響因素相關性分析（rs）Table 3 Correlation analysis of influencing factors of cognitive function in patients with schizophrenia

2.4 患者認知功能影響因素的多元線性回歸分析 分別以RBANS總分（賦值：實測值）、即刻記憶得分（賦值：實測值）、視覺廣度得分（賦值：實測值）、言語功能得分（賦值：實測值）、注意力得分（賦值：實測值）、延遲記憶得分（賦值：實測值）為因變量，以年齡（賦值：實測值）、受教育年限（賦值：實測值）、BMI（賦值：實測值）、病程（賦值：實測值）、睡眠總時間（賦值：實測值）、熟睡時間（賦值：實測值）、淺睡時間（賦值：實測值）、REM睡眠時間（賦值：實測值）、覺醒時間（賦值：實測值）、初入熟睡時間（賦值：實測值）、睡眠效率（賦值：實測值）、AHI（賦值：實測值）、陽性癥狀得分（賦值：實測值）、陰性癥狀得分（賦值：實測值）、一般精神病理癥狀得分（賦值：實測值）及PANSS總分（賦值：實測值）作為自變量進行多元線性回歸分析，結果顯示，受教育年限、陰性癥狀得分是即刻記憶得分的影響因素（P＜0.05），AHI、病程是視覺廣度得分、言語功能得分的影響因素（P＜0.05），病程是注意力得分的影響因素（P＜0.05），受教育年限、AHI是延遲記憶得分的影響因素（P＜0.05），受教育年限、病程、AHI是RBANS總分的影響因素（P＜0.05），見表4。

表4 精神分裂癥患者認知功能影響因素的多元線性回歸分析Table 4 Multiple regression analysis of influencing factors of cognitive function in patients with schizophrenia

3 討論

本研究發現，伴OSAS的精神分裂癥患者比不伴OSAS的患者睡眠情況差，表現為熟睡時間短、淺睡時間長、覺醒時間長。與健康對照組相比，精神分裂癥患者認知功能受損，尤其是即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、延時記憶等方面。伴OSAS的精神分裂癥患者認知功能同樣受損，特別是在視覺廣度、言語功能、延時記憶等方面比不伴OSAS的患者更加嚴重。精神分裂癥患者認知功能RBANS總分及其因子與AHI呈負相關，言語功能、RBANS總分與淺睡時間、覺醒時間呈負相關。

目前OSAS診斷多依據PSG作為“金標準”，但由于諸多的局限性，以及近些年新型睡眠監測技術的不斷發展，CPC技術已得到越來越多的關注。有研究表明，CPC技術對于OSAS也具有較高的診斷價值［11］。利用CPC技術，本研究發現80例精神分裂癥患者中有35例伴OSAS，比例達43.75%，這一結果與一項Meta分析結果（精神分裂癥患者）中OSAS的發病率為13.5%～57.1%相一致［14］。伴OSAS會影響精神分裂癥患者睡眠，本研究中，伴OSAS組與不伴OSAS組雖然在睡眠總時間上及ESS得分上無明顯差異，但伴OSAS組熟睡時間更短、淺睡時間更長、覺醒次數更多。

既往研究發現，精神分裂癥患者多存在認知功能受損［2-4］。本研究同樣發現，納入的精神分裂癥患者存在認識缺陷，如即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、延時記憶等受損。國內有學者對OSAS造成的認知功能損害進行研究，發現無論是兒童還是成人，OSAS對認知功能的損害是廣泛的，具體表現在執行功能、言語學習、記憶損害等方面［15-16］。伴OSAS患者認知功能進一步受損，可能原因是OSAS患者上氣道塌陷，造成慢性間歇性低氧及CO2潴留，反復的低氧血癥加重海馬、額葉等多個腦區的神經損傷，引起氧化應激反應，使得神經細胞變性、壞死、凋亡，進而對患者的注意力、記憶力、言語功能及視覺空間方面產生影響［17-20］。有研究也證實，片段化的淺睡眠對海馬、前額葉皮層的神經功能產生損害，從而導致記憶受損和執行能力下降［21］。

由于條件所限，本研究尚存在不足之處。首先，本研究是一項橫斷面研究，無法判斷睡眠與認知功能損害的因果關系。其次，本研究樣本量較少，結果可能存在偏移，今后本課題組將會擴大樣本量，進一步驗證CPC監測的睡眠與認知功能的相關性。最后，在本研究中健康對照組未行CPC監測，可能存在OSAS患者，但由于OSAS是一組和年齡顯著相關的疾病［22］，而本研究中選擇的樣本年齡較小，在一定程度上降低了這種影響。

本研究發現，伴OSAS的精神分裂癥患者睡眠和認知功能損害更嚴重，淺睡時間、覺醒時間等睡眠指標與精神分裂癥患者的認知功能呈負相關。OSAS是精神分裂癥患者睡眠及認知功能的重要影響因素。如果能夠早期對精神分裂癥患者進行CPC檢查，并及時干預，可能減少OSAS導致的睡眠和認知損害。

作者貢獻：宋蘇琪、張凱、周曉琴負責文章的構思與設計、文獻檢索、資料收集；劉寰忠負責文章的可行性分析；劉寰忠負責英文和整體論文的修訂，文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。