減重手術(shù)在2型糖尿病中的應(yīng)用

郭婕 陳文輝 董世梁 董志勇 王存川

減重手術(shù)是通過手術(shù)干預(yù)，對胃腸減容及改道以治療肥胖癥并改善或治愈相關(guān)合并癥的手術(shù)方式。近些年研究發(fā)現(xiàn)，減重手術(shù)不僅可以治療肥胖癥，還能顯著改善糖尿病、高脂血癥、高血壓等相關(guān)合并癥[1]。

眾所周知，肥胖可增加2型糖尿病風險。肥胖病人通過改變生活方式和藥物治療T2DM的療效差、失敗率高，而減重手術(shù)在治療T2DM方面的有效性及可行性逐漸受到國內(nèi)外學者的認可，能實現(xiàn)持續(xù)性的體重減輕和更高的T2DM緩解率，最終被國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)和美國糖尿病協(xié)會(ADA)納入為治療糖尿病的手段之一[2-3]。我國于2011年發(fā)布的《中國2型糖尿病防治指南》正式將手術(shù)治療納入到T2DM治療中[4]。

IFSO 2018年全球減重手術(shù)調(diào)查顯示，常見的術(shù)式依次為袖狀胃切除術(shù)(sleeve gastrectomy，SG)，Roux-en-Y 胃旁路術(shù)(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)、單吻合口胃旁路術(shù)(one anastomosis gastric bypass,OAGB)、可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)(adjustable gastric banding,AGB)[5]。本文主要敘述主流術(shù)式對T2DM的臨床效果，以期為減重手術(shù)治療T2DM臨床或科研提供證據(jù)支持和參考依據(jù)。

減重手術(shù)

減重手術(shù)可追溯到1953年，Varco對一例肥胖病人進行了第一例減重手術(shù)，空腸回腸旁路術(shù)(Jejunoileal Bypass,JIB)[6]。之后Buchwald和Varco于1971年發(fā)現(xiàn)JIB能緩解高脂血癥，至此將“代謝”這一概念與減重手術(shù)相結(jié)合[7]。盡管JIB有著極佳的減重效果，但其術(shù)后并發(fā)癥阻礙此術(shù)式的發(fā)展。之后隨著更安全有效的減重術(shù)式的出現(xiàn)及流行，JIB逐漸退出了減重的歷史舞臺。

目前根據(jù)原理減重手術(shù)分為以下三類：限制攝入型、營養(yǎng)吸收不良型及聯(lián)合型。限制攝入型主要包括：可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)、SG、胃折疊術(shù)(gastric plication，GP)及內(nèi)鏡下胃內(nèi)氣囊置入術(shù)(endoscopic intragastric balloon，bioenterics intragastric balloon，BIB)等；吸收不良型主要有：膽胰轉(zhuǎn)流及十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)(biliopancreatic diversion with duodenal switch，BPD-DS)；聯(lián)合型主要包括：RYGB、單吻合口胃旁路術(shù)、迷你胃旁路術(shù)(mini gastric bypass，MGB)。目前在我國常見的術(shù)式為SG、RYGB、SG+空腸回腸旁路術(shù)(JJB)、OAGB[8-9]。以下重點對四個主流手術(shù)對T2DM的臨床治療效果以及機制進行歸納綜述。

一、RYGB

1966年Mason等[6]的首例水平胃切除術(shù)+胃空腸袢吻合術(shù)開啟了胃旁路術(shù)的時代。11年后1977年Ward O.Griffen 及其同事報道了第一例Roux-en-Y胃空腸吻合術(shù)(經(jīng)典胃旁路術(shù))[7]。1994 年，Wittgrove 等[10]首先報道了腹腔鏡Roux-en-胃旁路術(shù)。RYGB開始迅速流行，并且至今在全球減重手術(shù)中仍保持著重要的地位。Ikramuddin等[11]的一項隨機對照研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)， RYGB對改善T2DM具有顯著的效果，且與SG及藥物治療相比，RYGB能產(chǎn)生更持久的血糖控制效應(yīng)。這可能與RYGB術(shù)后減重作用明顯強于SG和藥物治療有關(guān)，但有研究發(fā)現(xiàn)，血糖緩解情況多出現(xiàn)在術(shù)后數(shù)天或數(shù)周內(nèi)，而此時體重還未發(fā)生明顯的變化，因此除去體重這一因素外，還有其他因素共同作用調(diào)節(jié)機體的糖代謝[12]。雖然對于其中所涉及的生理機制未完全明確，但RYGB的胃腸改道作用對葡萄糖代謝的改善發(fā)揮著關(guān)鍵生理作用。研究發(fā)現(xiàn)，RYGB術(shù)后體內(nèi)胰島素敏感性以及β細胞功能均有一定的增強，且血清中GLP-1水平較SG及藥物治療更高[13-14]，這可能是RYGB術(shù)后胃排空增快引起GLP-1的反應(yīng)性增加以及胃腸改道后食物刺激腸道L細胞分泌GLP-1的疊加作用所致。GLP-1分泌增加可抑制胃排空、胰高血糖素分泌及肝臟葡萄糖的生成，促進胰島素分泌，從而利于葡萄糖代謝[15-16]。但GLP-1并非是唯一因素，術(shù)后血清Ghrelin、Petide-YY激素水平的增加，以及術(shù)后膽汁酸濃度增加及腸道菌群的改變均與改善葡萄糖代謝相關(guān)[17]。早在2009年，LRYGB已被納入美國T2DM治療指南，用于治療肥胖合并T2DM[18]。我國2019年發(fā)布的《中國肥胖及2型糖尿病外科治療指南》中，LRYGB已成為用于治療肥胖合并T2DM的主要術(shù)式之一[19]。

2019年Feng等[20]關(guān)于RYGB與常規(guī)藥物治療對中國肥胖合并T2DM病人療效的對比研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1年，RYGB的HbA1c、FBG、餐后2小時葡萄糖、空腹及餐后2小時胰島素值均顯著低于藥物治療(P<0.05)，T2DM緩解率達到70%(48%vs3%，P<0.01)。2016年一項關(guān)于RYGB與單純藥物治療隨機對照研究的Meta分析結(jié)果顯示，RYGB組T2DM緩解率顯著高于單純藥物治療組(P<0.001，OR：76.37，95%CI：20.70～281.73)，血清HbA1c水平也較單純藥物治療組顯著降低(MD：-1.25%，95%CI：-1.88%～-0.63%，P< 0.001)[21]。在改善糖尿病方面，RYGB手術(shù)治療比單純藥物治療更有效。Schauer等[22-24]進一步對單獨藥物和減重手術(shù)RYGB及SG加藥物治療三種方案在改善T2DM的短中期效果進行分析(表1)，結(jié)果顯示，強化藥物治療加減重手術(shù)對血糖控制及減重的效果優(yōu)于單純藥物治療，但血糖控制效果隨著時間增加有減弱的趨勢。2020年一項為期12年的隨訪結(jié)果展示了減重手術(shù)對改善T2DM的長期效果，術(shù)后12年糖尿病的緩解率由術(shù)后第2年的69%降至36%，胰島素的依賴性也再次增加(術(shù)前26%，術(shù)后第2年8%，術(shù)后12年26%)，除復(fù)發(fā)外還出現(xiàn)新發(fā)病例(發(fā)病率為4.3%)[25]。RYGB術(shù)后短期內(nèi)對T2DM的作用效果極佳，遠期該效果能否維持尚不明確，目前對于遠期效果的研究仍較少，未來需要更多高質(zhì)量臨床研究進一步明確。

表1 RYGB、SG、藥物強化治療后12月、3年、5年隨訪情況

RYGB在具有較高T2DM緩解率的同時，其術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率也高，術(shù)后營養(yǎng)不良最常見[26]，此外還有吻合口漏、狹窄、小腸梗阻、消化道出血、內(nèi)疝等。減重手術(shù)是具有一定風險的，2007年一項納入361項研究，包括85 048例肥胖病人的Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RYGB術(shù)后30天內(nèi)死亡率達0.16%[27]。盡管許多研究均證明RYGB對T2DM的改善作用優(yōu)于單純藥物治療，但較少對RYGB術(shù)后相關(guān)風險及術(shù)后T2DM的遠期效果進行分析。RYGB在改善T2DM方面顯著優(yōu)于其他術(shù)式，但值得注意的是，在考慮RYGB能獲得更佳T2DM療效的同時還需考慮手術(shù)的潛在風險，因為該風險決定了RYGB治療肥胖合并T2DM的優(yōu)點能否被接受。

二、SG

1998年，SG首次被應(yīng)用于Hess等[28]獨立開發(fā)的BDP變形手術(shù)，在十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)中，替代了原有BDP中的遠端胃切除術(shù)，這一改變降低了傾倒綜合征和邊緣潰瘍的發(fā)生風險。SG目前已成為全球最常見的減重術(shù)式。許多研究也相繼證明，SG不僅僅是一種限制性減重手術(shù)，其還能對T2DM有明顯的改善[29]。這與SG術(shù)后胃排空加快，胃腸道為恢復(fù)胃動力，反應(yīng)性增加GLP-1以及其他胃腸道激素的分泌有關(guān)[15-16,30]。2019年我國一項SG與傳統(tǒng)藥物治療肥胖合并T2DM病人的療效分析結(jié)果顯示，術(shù)后1年SG組空腹血糖、HbA1c以及胰島素抵抗指數(shù)均顯著低于藥物組，且術(shù)后1年SG組T2DM完全緩解率(HbA1c<6.5%)、部分緩解率(HbA1c 6.5%～7.0%)均高于藥物組(85% vs 9%，88% vs 26%，P<0.05)，短期內(nèi)SG對T2DM的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物治療[31]。最近2020年Lee等[32]對SG治療T2DM遠期效果及復(fù)發(fā)情況進行研究，研究結(jié)果顯示，術(shù)后5年完全緩解率(HbA1c<6.0%)為42.4%，較術(shù)后1年(63.7%)明顯減少，且在術(shù)后1年T2DM完全緩解的37例病人中，有13例病人(35.1%)在術(shù)后5年復(fù)發(fā)，SG術(shù)后仍有相當一部分病人出現(xiàn)的遠期復(fù)發(fā)的情況。最新的一些研究發(fā)現(xiàn)，RYGB對T2DM的改善效果要優(yōu)于SG，并且觀察到在術(shù)后不同時間段內(nèi)RYGB對T2DM的緩解率均高于SG[33-37](表2)。目前SG術(shù)具有操作簡單、安全性高、復(fù)發(fā)率低等特點，并且其在短期內(nèi)對T2DM有顯著改善甚至逆轉(zhuǎn)作用，因此該術(shù)式已成為我國治療肥胖合并T2DM的主要術(shù)式之一。但SG對T2DM的遠期效果及復(fù)發(fā)情況尚無高質(zhì)量研究進行報道。

表2 RYGB與SG對T2DM緩解效果的隨機對照試驗

三、SG+JJB

SG+JJB是近些年根據(jù)SG及RYGB手術(shù)原理，結(jié)合兩種術(shù)式的優(yōu)點而創(chuàng)新改良的新術(shù)式，該術(shù)式保留了幽門及十二指腸的完整性，使胃與小腸的改道更具生理性，在具有良好的減重及緩解合并癥效果的同時，也減少了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[38]。該術(shù)式通過繞過空腸，將膽胰袢與回腸相吻合，使食物直接通過十二指腸進入回腸，促進腸道L細胞分泌GLP-1，GLP-1作用于胰島β細胞，促進胰島素的合成和分泌，同時還可以刺激β細胞的增殖和分化，抑制β細胞的凋亡，具有保護胰島的功能[39]。這一系列的效應(yīng)是體重減輕前T2DM改善或緩解的主要機制[40]。Alamo等[41]的研究結(jié)果表明，SG+JJB術(shù)后1年半，T2DM完全緩解率達81.9%，97.6%的病人停用口服降糖藥，胰島素停用率達100%。2019年程玉剛[42]一項關(guān)于SG+JJB對T2DM小鼠糖代謝改善作用隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，SG+JJB較SG具有更持久的降糖效果，并且在改善胰島素敏感性方面長期效果更好。SG+JJB是一種有效的治療肥胖合并T2DM的手術(shù)方法，其技術(shù)簡單易于操作，保留了十二指腸及幽門的完整性，較其他胃旁路術(shù)更符合生理性，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更低。但目前此術(shù)式在T2DM改善方面的研究很少，存在對T2DM的中長期療效不明確的問題。

四、OAGB

OAGB也稱為迷你胃旁路術(shù)(MGB)，是RYGB的簡化版。在2001年Rutledge報道了第一個改良胃旁路術(shù)——“迷你胃旁路術(shù)”，管狀胃囊與空腸近端空腸環(huán)進行吻合，將經(jīng)典旁路術(shù)的兩個吻合口減至一個。OAGB對糖尿病改善的作用機制與RYGB類似，包括切除部分胃加快胃排空及胃腸改道，改變胃腸道激素分泌。2017年一項關(guān)于OAGB減重及相關(guān)合并癥減退效果的12年隨訪研究顯示，OAGB的長期結(jié)果優(yōu)于RYGB與SG[43]。最近，一份Meta分析結(jié)果指出，OAGB與RYGB相比，OAGB對糖尿病具有更高的緩解率，這可能與OAGB膽胰支長度延長有關(guān)[44]。由于該術(shù)式較RYGB術(shù)中操作更簡單，更安全[45]，再加上其對T2DM緩解更佳，因此從2001年改良至今，已成為全球常見4大術(shù)式之一。我國關(guān)于OAGB術(shù)式的研究較少，2020年一項關(guān)于OAGB在病態(tài)肥胖病人T2DM療效評價的研究結(jié)果顯示，完成術(shù)后1年隨訪的25例中，有20例術(shù)前合并有T2DM,并且均達到緩解標準(在未使用任何降糖藥物情況下HbA1c<6.5%)，短期內(nèi)緩解率達到了100%[46]。OAGB在短期內(nèi)對T2DM的改善有顯著的效果。在宋天洲等對OAGB術(shù)后中、晚期效果評估的研究中，隨訪5年后，HbA1c由術(shù)前的8.9%降至5.9%，T2DM緩解率為64.2%，復(fù)發(fā)率為15.7%，在完成10年隨訪的71例病人中，仍有41例(57.8%)病人T2DM完全緩解(完全緩解：HbA1c<6.0%，部分緩解：HbA1c<6.5%)，OAGB在改善T2DM方面具有明顯的效果，但仍有大量病人復(fù)發(fā)[47]。OAGB在改善T2DM方面優(yōu)于RYGB,在2019年發(fā)布的《中國肥胖及2型糖尿病外科治療指南(2019 版)》中對 OAGB 予以簡要介紹[19]，但其術(shù)后營養(yǎng)不良及膽汁反流(0.3%)發(fā)生率高[48]，具有致胃、食管癌風險，使其應(yīng)用方面?zhèn)涫軤幾h，因此在一定程度上限制了其在肥胖合并T2DM病人中的應(yīng)用。

目前，關(guān)于減重手術(shù)應(yīng)用于T2DM的研究中均存在以下的問題，包括遠期減重或糖尿病緩解療效、復(fù)胖和糖尿病復(fù)發(fā)情況不明確，術(shù)式的選擇沒有明確的標準和規(guī)范，以及在進行減重手術(shù)對T2DM療效分析時缺少了對術(shù)后風險的評估。

減重手術(shù)對于T2DM的療效、肥胖合并T2DM的緩解以及減重術(shù)式的選擇，需要更多多中心、大樣本的長期隨訪證據(jù)。盡管現(xiàn)在已經(jīng)有許多研究證明了減重手術(shù)在控制血糖、改善甚至逆轉(zhuǎn)T2DM等方面均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)藥物治療，但目前研究較多的仍是關(guān)于術(shù)后T2DM改善情況的短、中期結(jié)果，對于長期10年以上的研究仍較少。對于減重手術(shù)對T2DM的遠期效果如何，術(shù)后遠期復(fù)發(fā)率是否增加，對T2DM的緩解情況是否會隨著時間推移而減弱，均需要更多的臨床證據(jù)證明。此外目前的主流是研究減重手術(shù)對肥胖病人T2DM的改善情況，那么減重手術(shù)是否能用于單獨治療非肥胖型的T2DM，其效果及安全性如何，這均是值得我們更進一步研究的問題。