異環磷酰胺+奈達鉑+依托泊苷治療復發性髓母細胞瘤臨床觀察

武躍芳，杜淑旭，孫艷玲，李苗，武萬水，孫黎明

首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院兒科，北京100038

髓母細胞瘤是兒童最常見的中樞神經系統（CNS）惡性腫瘤，占所有CNS惡性腫瘤的近20%［1-3］，主要發生在小腦部位，極易沿腦脊液途徑傳播，臨床多以高顱壓癥狀或走路不穩起病。目前的治療主要是手術、放療和化療等多學科綜合治療，5年生存率最高可達80%以上［4-5］。然而，仍有約三分之一的髓母細胞瘤患兒復發，經過二次手術、再次放化療后，生存率仍低于10%［6-8］，因此，急需有效改善患兒療效的新治療手段。我們采用異環磷酰胺（Ifos?famide）+奈達鉑（Nidaplatin）+依托泊苷（Etopo?side）（簡稱INE方案）治療復發性髓母細胞瘤患兒46例，觀察了患兒的生存情況以及腫瘤緩解程度，以期探討此方案對復發性髓母細胞瘤的治療價值。

1 資料與方法

1.1 臨 床 資 料2016年3月1日—2021年3月31日首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院兒科收治復發性髓母細胞瘤患兒46例，均經核磁共振成像MRI及病理診斷為髓母細胞瘤。其中男36例（78.3%）、女10例（21.7%），首次確診年齡8.8（2～15）歲，復發時年齡9.8歲（2.8～17.1歲），中位年齡9.5歲。納入標準：確診為髓母細胞瘤患兒，且年齡在18歲以下；入院后完善化療前檢查，血常規符合中性粒細胞＞1.5×109/L，血小板＞100×109/L，血紅蛋白＞80 g/L，

膽紅素小于正常值的1.5倍，肝酶小于正常值的2.5倍，心功能正常；未接受過奈達鉑、依托泊苷及異環磷酰胺方案的化療。排除標準：經病理診斷為其他類型腫瘤；患兒在治療過程中失訪或未能完成此方案治療者。入院前患兒的治療方案：手術46例（100%）、放療45例（98%）、化療46例（100%）。37例（80.4%）為第1次復發，9例（19.6%）為第2次復發。原發灶復發者8例（17.4%），轉移性復發者6例（13%），單純脊髓播散者9例（19.6%），頭顱和脊髓同時復發播散者23例（50%）。100%患兒在確診后均進行手術及化療，1例（2%）患兒未進行放療。獲得患兒法定監護人的同意并簽署知情同意書，醫院醫學倫理委員會已批準該研究方案（2015倫理其他第12號）。

1.2 治療方法患兒均接受INE方案化療：異環磷酰胺2 000 mg/（m2·d），奈達鉑30 mg/（m2·d），依托泊苷100 mg/（m2·d）治療3 d，同步水化3 000 mL/（m2·24 h），每3周1次，3周為1個治療周期。

1.3 療效評價方法每2～3個周期復查全腦全脊髓MRI評估腫瘤緩解情況。療效評價標準：①完全緩解（CR）：MRI檢查結果顯示腫瘤信號完全消失；②部分緩解（PR）：MRI檢查結果顯示腫瘤病灶減少≥50%；③疾病穩定（SD）：MRI檢查結果顯示腫瘤減小或者增大＜25%；④疾病進展（PD）：MRI檢查結果顯示腫瘤增大≥25%或出現明顯的腫瘤繼發的神經系統后遺癥［10］。在治療期間觀察并記錄患兒的治療有效反應率（包括病情緩解和病情穩定），治療起效時間，腫瘤進展時間（TTP，此方案治療開始至腫瘤再次進展時間），1、3、5年的生存率（OS，開始此方案治療至觀察結束）［9］。

記錄化療期間主要不良反應，包括胃腸道不良反應和血液不良反應。根據國家癌癥研究所常見毒性指標及分級標準的評定［11］，胃腸道不良反應主要包括食欲下降、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘等，血液不良反應主要表現為Ⅰ~Ⅳ級不同程度的骨髓抑制。

1.4 統計學方法采用SPSS23.0統計軟件。計數資料以頻數和頻率表示，生存分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 INE方案治療復發性髓母細胞瘤的臨床效果入組46例患兒接受INE方案治療150個周期，平均3.3個周期（1～8個周期）。平均隨訪時間33.4個月（9.6～60.4個月）、中位隨訪時間為31.9個月。其中治療有效反應率為82.6%（38/46），平均治療起效時間為1.7個月（中位數為1.6個月），17.4%（8/46）患兒出現了病情進展（PD）。25例患兒6個月腫瘤無進展事件，占比54.3%（25/46）。患兒的總生存時間為924.77個月、中位生存時間為15個月（1～60.43個月），患兒1、3、5年的OS率分別為71.0%±6.8%、23.3%±7.7%、5.8%±5.1%（見圖1）。

圖l 46例復發性髓母細胞瘤患兒的生存曲線

2.2 不良反應46例復發性髓母細胞瘤患兒在治療過程中，出現食欲下降、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘分別為34（73.9%）、28（60.9%）、19（41.3%）、7（15.2%）、3（6.5%）、12例（26.1%），患兒均有不同程度的骨髓抑制、其中Ⅲ～Ⅳ級25例（54.3%）。無患兒因化療不良反應而死亡。

3 討論

髓母細胞瘤是小兒最常見的惡性腦腫瘤，但是隨著治療技術的發展及對過去治療經驗的總結，多種治療方案尤其是手術、放化療聯合治療可使標危髓母細胞瘤患兒的5年生存率達80%以上［12-14］，但仍有大約30%患兒經過標準治療后腫瘤復發。高危型及復發性髓母細胞瘤患兒預后相對差，其生存率明顯下降，3年存活率不足20%［1，7］。復發性髓母細胞瘤患兒生存率更低，SABEL等［15］報道中復發性髓母細胞瘤患兒生存率為6%±4%。國際上對于復發性髓母細胞瘤患兒采用不同于原發髓母細胞瘤的治療方案。研究報道，復發性髓母細胞瘤患兒接受放療或手術切除生存時間可以有效延長［16-17］。SCHIA?VETTI等［18］報道，對7例復發性髓母細胞瘤患兒采取貝伐單抗、伊立替康及替莫唑胺聯合治療方案，85.7%患兒在短期內獲得了CR或SD。GRILL等［19］報道，對66例復發性髓母細胞瘤患兒采用替莫唑胺聯合伊立替康治療，中位有效時間為6～7個月、中位生存時間為16.7個月。

本研究中所有復發性髓母細胞瘤患兒均接受INE方案治療，其中奈達鉑是第二代鉑基抗腫瘤藥物。與順鉑相比，奈達鉑胃腸道不良作用和腎毒性相對更小，水溶性明顯更優，藥代動力學特性類似，因此與順鉑具有相同的治療機制，對多種腫瘤細胞株有抗腫瘤作用，對部分耐順鉑的細胞株也有抑制作用。奈達鉑已在日本被批準用于治療食管、卵巢、子宮頸、膀胱、肺和頭頸的各種實體腫瘤［20］。依托泊苷是一種脫氧核糖核酸（DNA）-拓撲異構酶II的催化周期的抑制劑，形成一種藥物-酶-DNA三者之間穩定的可裂性復合物，使DNA復制過程中產生的瞬間鏈斷裂難以修復，導致細胞產生依托泊苷劑量依賴性的DNA損傷。依托泊苷是一種用于治療腦腫瘤的抗腫瘤劑，目前已用于多種腦腫瘤治療中，雖然具有骨髓抑制，但是具有干細胞保留作用，其他毒性相對較小［21］。異環磷酰胺是一種烷基化化療藥物，通過與DNA直接相互作用，形成共價鍵，可用于治療肉瘤、生殖細胞瘤和淋巴瘤等疾病［22］。三藥聯合可協同發揮抗腫瘤作用。本研究中患兒接受的平均治療周期為3.3個，治療有效反應率為82.6%，平均治療起效時間為1.7個月，中位生存時間為15個月。1、3、5年的OS率分別為71.0%、23.3%、5.8%，略高于既往報道［15-16］。

本研究發現，接受INE方案治療的復發性髓母細胞瘤患兒80%以上在平均治療1.7個月時即可出現疾病有效反應。本研究中復發性髓母細胞瘤患兒的3年生存率高于既往研究，5年生存率與既往研究［7-8］大致相同。患兒在應用此方案治療過程中，50%以上患兒主要出現食欲下降及惡心，部分患兒出現嘔吐、腹痛、便秘等，少數患兒出現腹瀉。患兒均有不同程度的骨髓抑制，超過半數患兒出現中重度骨髓抑制，重度骨髓抑制需要輸注血小板支持治療者在后續化療時藥物劑量相對減少，但并沒有患兒因為此化療方案的不良作用而出現意外。

綜上所述，INE方案治療復發性髓母細胞瘤在短期內可使多數患兒的疾病得到緩解，一定程度上延長了患兒生存時間，但是5年生存率仍較低。不良反應主要表現為中重度的骨髓抑制，尤其出現重度骨髓抑制需要支持治療者，后續治療時藥物劑量相對減少，可能對疾病療效有一定影響。本研究不足之處在于樣本量有限，需要更大的樣本量研究。