重型顱腦損傷患者血清MIF水平、Rotterdam CT評分變化及其意義

雷鳴，陳軍，張春花，武明明

山西省汾陽醫院神經外科，山西汾陽032200

顱腦損傷是指直接或間接暴力引起的顱骨內損傷，起病急、進展快、救治難度大，即使存活也多存在不同程度殘疾，特別是重型顱腦損傷（SHI）患者，致殘、致死率更高，早期評估患者預后對臨床制定治療方案和改善患者預后意義重大［1-2］。研究表明，顱腦損傷后炎性因子刺激、氧化應激、鈣離子超載、腦缺血等繼發性因素是造成患者腦損害持續發展和預后不佳的重要原因［3］。目前臨床主要通過拉斯哥昏迷量表（GCS）［4］、格拉斯哥預后量表（GOS）［5］評估SHI患者預后，但并不能準確預見患者病情轉歸。巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）是一種多效免疫調節因子，可抑制巨噬細胞移動，促進炎癥細胞活化浸潤［6］。在缺血性腦卒中、腦出血患者中，血清MIF水平升高與預后不良相關［7-8］。但尚無研究報道MIF與SHI患者預后的關系。顱腦CT是顱腦損傷首選檢查方法，能分辨血腫大小、范圍、形態及鄰近腦組織壓迫等情況，鹿特丹（Rotterdam）CT評分是常用評價顱腦損傷CT評分系統，但受主觀因素所影響，臨床使用有一定局限性［9］。我們觀察了SHI患者血清MIF和Rotterdam CT評分變化，并探討了其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取山西省汾陽醫院2018年1月—2020年6月收治的SHI患者121例。納入標準：腦CT證實存在顱腦損傷，無脊髓、臟器等其他損傷；入院時GCS［4］3～8分；年齡≥18歲；病歷資料完整者；患者及家屬均知情研究；可接受隨訪者。排除標準：合并自身免疫性疾病者；既往有腦出血、腦梗死等病史者；惡性腫瘤者；血液系統疾病者；既往有神經和精神病史者。患者男69例、女52例；年齡22～77（44.24±8.50）歲；BMI 18～27（23.17±2.26）kg/m2；病因：重物砸傷19例，墜落傷44例，交通事故58例。隨訪患者6個月，根據格拉斯哥預后量表（GOS）［5］評分將患者分為預后不良組（Ⅰ～Ⅲ級，n=48）和預后良好組（Ⅳ～Ⅴ級，n=73）。預后不良組男27例、女21例，年齡（45.13±8.91）歲，BMI（22.98±2.20）kg/m2，糖尿病史5例、高血壓史11例、重物砸傷4例、墜落傷20例、交通事故24例、合并 腦 疝26例，體溫（36.54±0.55）℃、心率（86.36±26.15）次/min、收縮 壓（132.21±26.25）mmHg、舒 張 壓（99.25±20.34）mmHg，Hb（108.94±27.60）g/L、WBC（13.83±3.81）×109/L、CRP［19.32（11.92，25.58）］mg/L、GCS評分［4（3，5）］分；預后良好組男42例、女31例，年齡（43.66±8.22）歲，BMI（23.30±2.31）kg/m2，糖尿病史5例、高血壓史12例、重物砸傷15例、墜落傷24例、交通事故34例、合 并 腦疝19例，體溫（36.65±0.45）℃，心率（84.76±14.29）次/min，收縮壓（138.02±27.41）mmHg、舒張壓（102.74±18.08）mmHg，Hb（114.83±23.83）g/L、WBC（12.20±3.83）×109/L、CRP［16.26（12.70，18.60）］mg/L、GCS評分［6（4，7）］分。預后不良組合并腦疝比例及血清WBC、CRP水平高于預后良好組（χ2=9.816，t=2.293，t=-2.090，P均＜0.05），GCS評分低于預后良好組（Z=-5.056，P＜0.05）。兩組其他上述指標比較，P均＞0.05。本研究經本院倫理委員會批準。

1.2 血清MIF的檢測采集患者入院時靜脈血，3 000 r/min離心10 min（半徑10 cm），取上清液，酶聯免疫吸附法（上海古朵生物科技有限公司）測定MIF。

1.3 Rotterdam CT評分的計算患者入院后12 h內采用西門子Force雙源CT行腦CT，計算Rotterdam CT評分［10］：包括基底池（正常、受壓、消失各記0、1、2分）、中線移位（≤5 mm、＞5 mm各記0、1分）、血腫或占位性改變（有、無各記0、1分）、腦室或蛛網膜下腔出血（有、無各記0、1分）共4個方面，基礎得分加1分，總分0～6分，得分越高表示顱腦損傷越嚴重。

1.4 統計學方法采用SPSS26.0統計軟件。正態分布計量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗；偏態分布計量資料以M（QL，QU）表示，兩組間比較采用Z檢驗。計數資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗。多因素Logistics回歸分析SHI患者預后不良影響因素。ROC分析血清MIF、Rotterdam CT評分對SHI患者預后不良的預測價值，曲線下面積（AUC）比較采用Z檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 預后不良組與預后良好組患者血清MIF、Rot?terdam CT評分比較預后不良組血清MIF、Rotter?dam CT評分分別為27.88（21.51，34.61）ng/mL、4（4，5）分；預 后 良 好 組 分 別 為19.27（13.96，22.43）ng/mL、3（2，4）分。預后不良組血清MIF、Rotterdam CT評分高于預后良好組（Z分別為-5.415、-5.929，P均＜0.001）。

2.2 血清MIF、Rotterdam CT評分與SHI患者預后的關系以合并腦疝（是=1，否=0）、WBC、CRP、GCS評分、MIF、Rotterdam CT評分為自變量，預后為因變量（不良=1，良好=0），多因素Logistics回歸分析顯示，合并腦疝、高MIF、高Rotterdam CT評分為SHI患者預后不良獨立危險因素，高GCS評分為獨立保護因素（P均＜0.05），見表1。

表1 SHI患者預后不良的多因素Logistics回歸分析結果

2.3 血清MIF、Rotterdam CT評分聯合應用對SHI患者預后不良的預測效能MIF預測SHI患者預后不良的ROC下AUC為0.792（0.708～0.860），Cutoff值為26.39 ng/mL，Youden指數0.549，敏感度60.42%、特異度94.52%；Rotterdam CT評分預測SHI患者預后不良的ROC下AUC為0.847（0.770～0.906），Cut-off值3分，Youden指數0.490，敏感度79.17%、特異度69.86%；MIF+Rotterdam CT評分預測SHI患者預后不良的ROC下AUC為0.882（0.811～0.933），Youden指 數0.674，敏 感 度68.75%、特異度98.63%。MIF+Rotterdam CT評分預測SHI患者預后不良的AUC大于MIF、Rotterdam CT評分單獨預測（Z分別為2.501、2.028，P分別為0.012、0.048）。

3 討論

隨著現代交通事業、工業、建筑業的迅速發展，近年來顱腦損傷的發生率日趨增加，該類患者多合并自主呼吸抑制、神經功能損傷、吞咽障礙、意識障礙，致殘和致死率極高，一旦發展至SHI（GCS評分3～8分），其神經修復與再生會更加困難，常遺留神經結構損壞等嚴重后遺癥［11］。SHI患者預后各異，早期評估其預后將對治療方案選擇產生積極影響。

GCS評分、GOS評分是目前臨床最常用的顱腦損傷預后評分量表，但該評分不能評估患者呼吸節律和腦干反射情況，存在一定缺陷。本研究結果顯示，高GCS評分為SHI患者預后不良獨立保護因素，符合既往研究［2］報道。近年CT系統分級在顱腦損傷患者病情和預后評估中的作用備受關注，馬歇爾CT分級是最早出現的分級表，但無法給出定量定值，有一定局限性，同時研究指出，馬歇爾CT分級將出血量界限設定為25 mL并不準確，且該分級沒有對血腫進行分類，也沒有考慮到腦室或蛛網膜下腔出血對患者預后的影響［12］。研究報道，不同血腫類型的顱腦損傷患者預后不同，同時腦室或蛛網膜下腔出血也可影響顱腦損傷患者預后［2，13］。2005年MAAS等［10］根據馬歇爾CT分級優化而開發了一種CT評分“Rotterdam CT評分”，相比馬歇爾CT分級，Rotterdam CT評分添加了基底池受壓、血腫或占位性改變、腦室或蛛網膜下腔出血3個變量，準確性更高，也可做到具體分值量化評估。盡管Rotterdam CT評分克服了馬歇爾CT分級諸多限制，但尚沒有被完全驗證。本研究結果顯示，預后不良組Rotter?dam CT評分明顯高于預后良好組，為SHI患者預后不良獨立危險因素，提示Rotterdam CT評分可作為SHI患者預后評估指標。但本研究ROC顯示，Rot?terdam CT評分預測SHI患者預后的敏感度和特異度僅為79.17%、69.86%，預測價值并非十分理想，我們考慮與CT掃描并不能識別還處于發展中的病變組織有關，同時顱腦損傷患者往往病情不穩定，難以維持靜止不動，可能影響CT準確度，此外，Rotter?dam CT評分僅能從顱腦損傷部位、性質、程度預測患者預后，沒有兼顧其他情況，也可能影響其診斷效能，因此還需聯合其他指標。

腦組織在受外力打擊后，大腦毛細血管、神經膠質細胞、神經元受損，引起瀑布式級聯損害效應，并引起細胞鈣超載、過氧化損傷、炎癥反應，可進一步加重神經功能損傷，影響患者預后［13］。基礎研究表明，顱腦損傷后血腫周圍腦組織內存在大量炎性細胞浸潤，與患者預后密切相關［14］。MIF為具有獨特結構的多效免疫調節細胞因子，廣泛表達于T淋巴細胞、內皮細胞、單核細胞，可通過抑制巨噬細胞移動，促使T淋巴細胞和巨噬細胞黏附吞噬，并促進多種炎性因子生成，參與胰腺炎、冠心病、風濕性關節炎等多種炎性疾病發生發展［15-17］。研究發現，彌漫性軸索損傷后，小膠質細胞和神經元細胞中MIF表達顯著上調，抑制MIF表達能降低Toll樣受體2/4相關下游信號分子表達（腫瘤壞死因子-α、白介素-1β、核因子-κB等），抑制彌漫性軸索損傷后炎癥［18］。既往研究也證實，高血清MIF水平為缺血性腦卒中、腦出血患者預后不良危險因素［7-8］。本研究結果顯示，預后不良組血清MIF水平高于預后良好組，MIF為SHI患者預后不良獨立危險因素，說明MIF可能參與SHI患者疾病進展。神經細胞鈣超載和死亡是顱腦損傷患者繼發損害的重要病理基礎［19］。N-甲基-D-天冬氨酸受體在神經系統發育中發揮重要生理作用，可介導鈣離子內流，參與調控神經元樹突、神經元活性、神經元軸突結構發育［20］。研究表明，病理狀態下神經末梢會釋放大量谷氨酸，導致N-甲基-D-天冬氨酸受體異常激活，致使大量Ca2+流入胞質，引起神經元內鈣超載，最終導致神經元死亡［21］。近期BANCROFT等［22］向海馬體注射MIF發現，單次注射200 ng MIF能顯著上調小鼠海馬體N-甲基-D-天冬氨酸受體表達，并引起CA1神經元鈣超載，提示MIF不僅能通過炎癥途徑影響SHI患者預后，還可能直接引起神經細胞鈣超載，加劇病情惡化。本研究結果顯示，臨床常見的炎癥指標CRP并不能獨立影響SHI患者預后，可能與CRP不僅能在炎癥中升高，還能在細菌感染、急性排異反應等情況下升高有關，同時CRP一般于組織損傷后2～3 d后達頂峰，而SHI患者病情進展較快，影響其準確性。本研究結果還顯示，合并腦疝為SHI患者預后不良獨立危險因素，SHI患者腦組織可能出現出血、充血、水腫、腫脹，增加腦容積，嚴重者會形成腦疝，若不及時降低顱內壓，將危及患者生命［23］。ROC顯示，MIF聯合Rotter?dam CT評分預測SHI患者預后不良的AUC顯著增加，說明聯合檢測能提升SHI預后不良預測效能。

綜上所述，SHI患者血清MIF水平及Rotterdam CT評分升高。血清MIF水平及Rotterdam CT評分是SHI預后不良的獨立影響因素，二者聯合應用能提升單指標應用對預后的預測效能。但本研究沒有動態監測血清MIF、Rotterdam CT評分變化，還需多中心大樣本研究證實。