進(jìn)展期結(jié)直腸癌術(shù)中雷替曲塞腹腔灌注化療的安全性及臨床價(jià)值

王青兵 王雁軍 沈志玲 王文龍 肖建安

河南科技大學(xué)第四附屬醫(yī)院(安陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院) 安陽(yáng) 455000

結(jié)直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，手術(shù)雖然是重要的治療手段，但不能有效控制通過(guò)腹膜、血行播散及淋巴系統(tǒng)發(fā)生的微轉(zhuǎn)移。有研究結(jié)果顯示，腹腔灌注化療作為一種簡(jiǎn)單易行的治療手段，可以控制癌細(xì)胞的微轉(zhuǎn)移而防止腫瘤復(fù)發(fā)[1]。本研究通過(guò)對(duì)115例術(shù)中行灌注化療的進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者的臨床資料進(jìn)行分析，以探討結(jié)直腸癌根治手術(shù)中灌注化療的安全性以及近期療效。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析我院2018-02—2020-02行結(jié)直腸癌根治術(shù)的115例進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診，TNM 分期Ⅱ期以上的患者，術(shù)前未行新輔助放(化)療。(2)臨床血液學(xué)包括生化指標(biāo)符合化療要求。無(wú)影響胃腸功能恢復(fù)的基礎(chǔ)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)姑息性手術(shù)的患者。(2)術(shù)中灌注其他化療藥物的患者。按照術(shù)中是否灌注雷替曲塞分為灌注組(49例)和非灌注組(66例)。2組患者的基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。患者均簽署知情同意書。

1.2方法術(shù)前2天囑患者進(jìn)流食，適當(dāng)腸外營(yíng)養(yǎng)支持。術(shù)前1 d口服拉克替醇散行順行性腸道準(zhǔn)備。均由同一組醫(yī)生按照TME及CME原則完成結(jié)直腸癌根治[2]，用生理鹽水沖洗腹腔。非灌注組：常規(guī)關(guān)腹。灌注組：關(guān)腹前將雷替曲塞按3 mg /m2配比稀釋為50 mL，充分溶解后噴于瘤床及腹腔內(nèi)。周圍留置2根引流管(夾閉4 h后放開引流)。縫合腹部切口。

1.3觀察指標(biāo)(1)術(shù)前、術(shù)后第3 天的血常規(guī)(WBC計(jì)數(shù)、中性比值、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白)和肝腎功能(肌酐、尿素氮、AST及ALT)。(2)術(shù)后并發(fā)癥(吻合口漏及腹腔、切口、肺部感染)發(fā)生率。(3)術(shù)前、術(shù)后1周時(shí)的腫瘤標(biāo)記物(CEA、 CA199、CA125)水平和術(shù)后1 a時(shí)肝、肺轉(zhuǎn)移情況。

2 結(jié)果

2.1手術(shù)前后血常規(guī)檢查結(jié)果2組術(shù)前血常規(guī)檢查結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 術(shù)后第3 天灌注組血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)均低于非灌注組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者手術(shù)前后的血常規(guī)檢查結(jié)果比較

2.2手術(shù)前后肝腎功能指標(biāo)2組術(shù)前肝腎功能檢查結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 術(shù)后第3天灌注組的肌酐、尿素氮水平低于非灌注組，AST及ALT水平高于非灌注組， 但2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者手術(shù)前后的肝腎功能比較

2.3并發(fā)癥發(fā)生率2組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。2組均未出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、肝腎功能損害，無(wú)發(fā)生不良反應(yīng)相關(guān)死亡病例。

表4 2組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較[n(%)]

2.4腫瘤標(biāo)記物水平轉(zhuǎn)移率術(shù)后1周時(shí)，灌注組腫瘤標(biāo)記物CEA、 CA199、CA125水平低于非灌注組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。術(shù)后1 a時(shí)，灌注組發(fā)生肝轉(zhuǎn)移1例，轉(zhuǎn)移率為2.04%(1/49)；非灌注組發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移5例、肝轉(zhuǎn)移2例、肺轉(zhuǎn)移1例，轉(zhuǎn)移率為12.12%(8/66)。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.961，P=0.047)。

表5 2組腫瘤標(biāo)記物水平比較

3 討論

研究表明，結(jié)直腸癌同時(shí)腹膜轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素與CEA、CA125 水平增高，高T分期等多種因素有關(guān)[3]，早期影像學(xué)不易明確診斷，需結(jié)合腫瘤標(biāo)記物及腹腔鏡探查等明確診斷[4]。如何減少或降低結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移以提高治療效果，對(duì)改善進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者的預(yù)后至關(guān)重要[5]。

根據(jù)原發(fā)灶和腹膜轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的時(shí)間，結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移可分為同時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移和異時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移[6]。發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的主要因素是游離癌細(xì)胞的存在。“種子”學(xué)說(shuō)是目前學(xué)術(shù)界認(rèn)可度較高的腹膜轉(zhuǎn)移的理論機(jī)制，其發(fā)生取決于腫瘤細(xì)胞和腹膜的微環(huán)境。一方面，腫瘤在生長(zhǎng)過(guò)程中原發(fā)灶可穿透腸壁漿膜層造成癌細(xì)胞的脫落并形成種植轉(zhuǎn)移，另一方面是術(shù)中醫(yī)源性因素所致。結(jié)合術(shù)中腹膜損傷、患者抵抗力弱等因素，脫落的癌細(xì)胞在一系列細(xì)胞因子參與下浸潤(rùn)及黏附到血管、淋巴管等結(jié)構(gòu)處，隨淋巴液、血液或腸液溢出到腹腔形成種植轉(zhuǎn)移。因此防止游離癌細(xì)胞腹腔種植的最佳時(shí)間應(yīng)是術(shù)中或手術(shù)后早期[7]。

本研究結(jié)果顯示： 2組患者術(shù)后血常規(guī)檢查結(jié)果及并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與有關(guān)報(bào)道的結(jié)果一致[8]。說(shuō)明腹腔灌注化療可使化療藥物與腹腔游離癌細(xì)胞直接接觸而殺滅腫瘤細(xì)胞。雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，抑瘤活性更高并具有良好的耐受性和安全性，不會(huì)增加嚴(yán)重不良反應(yīng)和毒副作用。2組患者術(shù)后第3天的肌酐、尿素氮、AST、ALT水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明術(shù)中行雷替曲塞腹腔灌注化療不增加藥物的毒副作用，安全可行。其原因在于雷替曲塞通過(guò)腹膜及腸系膜吸收進(jìn)入肝臟，對(duì)肝臟的微小轉(zhuǎn)移灶具有殺滅作用；腹膜-血漿屏障能夠延緩藥物的吸收，在減少化療藥物全身毒副作用的同時(shí)，增強(qiáng)了局部殺滅腫瘤細(xì)胞的作用[9]。雖然2組患者術(shù)后1周時(shí)的腫瘤標(biāo)記物CEA、 CA199、CA125水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但灌注組患者的水平低于非灌注組。原因在于術(shù)中腹腔灌注化療時(shí)，患者體內(nèi)的癌細(xì)胞負(fù)荷小，雷替曲塞可充分與癌細(xì)胞接觸而達(dá)到較好效果。故灌注組患者術(shù)后1 a時(shí)的肝、肺轉(zhuǎn)移率顯著低于非灌注組。目前雷替曲塞腹腔灌注化療預(yù)防結(jié)直腸癌根治術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移的更大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)正在進(jìn)行之中，相信研究結(jié)果會(huì)對(duì)結(jié)直腸癌高危腹膜轉(zhuǎn)移的治療帶來(lái)新的曙光。

綜上所述，結(jié)直腸癌根治術(shù)中行雷替曲塞腹腔灌注化療，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)和毒副作用，患者耐受良好、操作簡(jiǎn)便，可有效預(yù)防腹膜轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，近期療效滿意。但仍需更大樣本量的前瞻RCT予以驗(yàn)證。